一文解读间充质干细胞（总集篇）
远上太空研究，近及新药申报，这些年，“干细胞”一词开始频繁出现在公众视野。
作为有望开启第三次医疗革命的新兴技术，干细胞技术承载着攻克糖尿病、心血管疾病、神经退行性疾病等诸多疑难杂症的期望。
但准确来说，“干细胞”是一个统称，按分化潜能可进一步细分为全能干细胞（如胚胎干细胞）、多能干细胞（如间充质干细胞等）和单能干细胞（如造血干细胞等）等等。它们功能类似却也存在差异，而当我们纵览全球已上市的20款干细胞药物，我们会发现间充质干细胞似乎才是“头号主角”。
这是为什么呢？本系列将结合过往文章，详解间充质干细胞的特点、机制及功能，讲述其在各类疑难杂症上的研究与前景，揭开这种前沿技术身上的“神秘面纱”，并希望以此角度，阐明间充质干细胞为何在各大研究领域备受热捧。
什么是间充质干细胞？
它有何特点？
间充质干细胞（MSC）是一类起源于中胚层的多能干细胞，与来源于血液系统的造血干细胞不同，在婴儿的围产组织（如胎盘、脐带等）、成年人的牙髓、脂肪等部位，我们都能窥见MSC的身影。除此以外，间充质干细胞还有自我复制、低免疫原性、高活性、趋炎性、不成瘤等五大特性。
1. 自我复制
MSC也被称作“种子细胞”，因为在理想情况下，MSC可以维持人体一生的更新需求，源源不断地提供新鲜细胞来替代老化、死亡的细胞，就像一个取之不尽的富饶仓库。
这得益于MSC特殊的更新方式—“内源性不对称分裂”，这种方式保证干细胞具有不断自我复制、更新的能力，以提高干细胞池的稳定性和灵活性。
△进行“不对称分裂时”，MSC会一分为二，产生一个子细胞仍然是干细胞，另一个分化为功能性较强祖细胞
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2. 低免疫原性
所谓免疫原性，是指能引起免疫应答的性能，即抗原刺激特定的免疫细胞，使免疫细胞活化、增殖、分化，最终产生免疫效应物质抗体和致敏淋巴细胞的特性。
△HLA是“人体白细胞抗原”的统称，它位于人类6号染色体上，通过流式细胞仪分析，科学家发现：MSCs不表达白细胞抗原HLA-DR，且仅表达可以忽略的HLA-A、HLA-B，这种特性使得MSCs具有低免疫原性
然而研究表明，MSC具有低免疫原性（low-immunogenicity），这意味着即使使用他人的MSC，也难以引起宿主的免疫排斥反应，极大地打开了MSC的成药空间，赋予了MSC作为普及大众的药品，批量标准化生产的可能。
3. 高活性
“高活性”是间充质干细胞的第三大特点。这样一类具有自我更新能力，能多向分化和旁分泌的细胞，其实拥有着两个方面的能力：干性和功能性。
“干性”代表干细胞蓄势待发的分化能力，“功能性”代表干细胞朝着特定方向分化为成熟细胞的能力。这两个方面的能力像是天平两端，彼消此涨，并不能兼得。但也侧面反映着每一个干细胞的高活性——“我可以在适宜的条件下，先保持两者的平衡，调整最佳状态，再切换自己的走向，实现价值”。
4. 趋炎性
炎症总伴随着组织损伤而生，其中还会表达很多种不同的趋化因子、黏附因子、生长因子等，而这些不同的信号分子会吸引MSC前往炎症区域—这便是MSC的趋炎性。
趋炎性是干细胞通过旁分泌机制，发挥免疫调节的先决条件，而也正是趋炎性刺激干细胞重塑了组织微环境，才让干细胞的再生功能得以发挥。
5. 不成瘤
然而，MSC几乎没有这种顾虑，就理论而言它不会成瘤，且在基础实验以及临床试验中，也没有证据直接表明间充质干细胞会成瘤。
这些特性是MSC作为一项医学技术的基础，而更让研究者们着迷的，还有它的三大特殊机制。
1. 多向分化能力
来源于中胚层的MSC仍保有较强的多向分化能力，研究表明，MSC不仅可以分化为同胚层来源的相关细胞、组织，如脂肪、骨骼、软骨等，还具有跨胚层分化的特点。比如分化为外胚层来源的神经细胞，内胚层来源的肺细胞等，也难怪人们会将MSC称为“万能细胞”、“细胞加工厂”。
△间充质干细胞的各类分化示意图
目前MSC的“再生魔法”已成功衍生出心肌细胞、肾小球、胰岛β细胞、血管内皮细胞、肝细胞、肺细胞和软骨细胞等，继而可以组成各类器官和组织。多向分化的机制使得间充质干细胞在临床应用上的范围更加广阔。
2. 旁分泌效应
接下来是神奇的旁分泌机制，它让MSC如同身体里的“分布式发电站”，能在适宜的时机，适宜的地点，将各种类型的因子，以发散的模式向外运输，以发挥干细胞的积极功能，例如：
MSC分泌VEGF，能够促进血管的新生，重塑血管；
MSC分泌IL-6，能够调节免疫平衡，抑制炎症；
MSC分泌SDF，能够抑制细胞的凋亡，保持年轻状态；
MSC分泌FGF，促进成纤维细胞新生，改善肌肤状态。
与此同时，五花八门的细胞因子还能平衡机体内稳态，为干细胞免疫调节、抗凋亡等提供适宜的环境。
3. 归巢效应
你或许也曾有疑问：为什么身体上很多问题，都能通过静脉回输干细胞治疗？回输后的干细胞真的能精准定位并起效吗？
答案是肯定，原因在于干细胞具有归巢效应。在归巢过程中，有一个关键的先导细胞—VCAM-1，它会站在血液“路口”巡逻，与经过的干细胞上的“VLA-4”进行结合，以扣住干细胞，使它”知晓“这才是自己该去的地方，并完成归巢过程。
△促进干细胞系统性归巢每一步的分子机制概述
这项“技能”让干细胞仿佛自带GPS系统，能够自动奔向“战场”，找到机体“病灶”，并优先修复受损部位。
间充质干细胞四大功能
从自我复制到不成瘤，再从多向分化到归巢效应，这些独一无二的特点及机制为MSC塑造了非凡的治疗前景与成药空间，那么当学者将独特的MSC运用在疾病治疗上时，这些神奇的细胞又能发挥怎么样的作用呢？我们一一来看。
1. 组织再生
干细胞具有组织再生的功能，按照其分化能力的由高到低，依次是全能干细胞、多能干细胞及单能干细胞。其中，MSC作为多能干细胞，虽无法发育成完整的个体，却具有分化成人体多种细胞的潜能，这些衍生细胞既有望替换、修复受损的细胞，也可以刺激体内的干细胞，以共同完成组织再生的过程。
2. 器官修复
“组织再生，器官修复”，这是一个相辅相成的过程。由细胞构成组织，再由组织构成器官。凭借前文所提到的自我复制和多向分化能力，MSC在适宜的体内或体外环境下可以分化为神经细胞、肝细胞、心肌细胞、血管内皮细胞、软骨细胞和造血细胞等，并结合相应的分泌因子修复大脑、肝脏、心脏等器官。
△在合适的诱导下，间充质干细胞可以分化为多种人体内的细胞
3. 免疫调节
MSC对先天免疫和获得性免疫均有一定的免疫调节机制。它可以通过细胞与细胞间的直接接触，以及分泌生物活性因子，如生长因子、细胞因子和趋化因子等发挥其免疫调节作用，也能够影响Treg，Th17等细胞达到改善免疫系统调节能力的目的。
4. 抗凋亡
与以往药物对比，MSC既不像化合药物，通过化学反应来杀死病因，也不像分子药物，通过单一靶点或通路进行作用。它是一个可塑性极高的治疗“多面手”，能够提供完整的沟通机制，如细胞分泌的因子、多信号通路等，因而被视作治疗复杂疾病的未来手段。
03
从糖尿病到自身免疫性疾病
MSC打开多种顽疾治愈大门
糖尿病
“胰岛素药物”似乎是糖友们的终极选择，但我们都知道，这种方式只能暂缓疾病发展，并不能真正实现“胰岛β细胞”功能性恢复。而有研究证实，MSCs具有消炎和促内源性组织细胞再生功能，能在一定程度上能保护胰岛β细胞的功能，促进胰岛β细胞的再生，有望改善II型糖尿病及并发症（如糖尿病视网膜病变、多发神经病变、糖尿病足）。
△MSCs介导的免疫调节，给2型糖尿病患者治疗带来希望
心血管疾病
所谓的心血管疾病，其实是一大类疾病的统称，我们常见的冠心病、心肌梗死、心衰等疾病都属于其中。因其发病之快，致死率之高，心血管疾病一直也有“隐形杀手”之称。而凭借着再生修复和旁分泌效应，MSC能对病患的血管进行“灾后重建”，并可促进心脏修复，减少心肌细胞的凋亡。
银屑病
银屑病，是一种由于自身免疫系统紊乱而介导的慢性炎症性皮肤疾病，属于自身免疫性疾病范畴，据统计仅在中国就有650万银屑病患者，“无法根治”和“疾病污名”这两座大山重重地压在患者的头顶，令他们身心俱疲。
干细胞一直被视作有前途的治疗手段，它能有效调节银屑病发病源头--Th17细胞的增殖分化，同时诱导Treg细胞（抗炎细胞）增殖。这种免疫调节和以往免疫抑制剂的单分子调控不同，是通过多分子参与、多途径调控及其旁分泌作用去改善机体免疫力的稳态，也就是说，MSCs是从根源上去攻克银屑病的。
△MSCs可以通过与细胞间的相互作用，及旁分泌生物活性因子来完成机体的免疫调节
系统性红斑狼疮
系统性红斑狼疮（SLE）是自身免疫性结缔组织病，其发病机制尚未完全阐明，或与遗传基因、雌激素、环境刺激有关，B细胞的异常活化和抗体产生对其发病起到关键作用。而MSC疗法依靠着免疫调控机制、归巢效应、多向分化等功能，有望攻克狼疮肾炎，比现有主流治疗方案具备更优的安全性及疗效持久性。
脱发
谈及脱发，医学界也唯有一声叹息。“药物副作用”，“终身服药”等字眼无限拉远了我们与脱发和解的距离，即使是毛囊移植也不过是“治标不治本”的权宜之计。
但这块难啃的骨头，却给了干细胞疗法大放异彩的机会，各项研究表明干细胞疗法能“内源外生一手抓”，一方面，间充质干细胞可被培养成“再生毛囊原基”，未来患者可能只要提供几个细胞，就能获得可自用的“新生毛发”；另一方面，拥有着旁分泌机制、多向分化能力的MSC还能改善脱发的内源问题，如调节雄激素水平，促进毛囊再生等，是为未来脱发治疗的希望。
肝功能失代偿
肝衰竭是严重肝功能失代偿症，死亡率高达70~80%。就目前而言，肝移植是唯一的治愈可能，但供肝短缺、费用昂贵等问题制约了绝大多数患者需求。研究表明，MSC有望通过不同途径调动肝脏细胞再生来改善预后。
途径一：通过分泌细胞因子，促进肝再生，减少肝细胞凋亡
途径二：抑制肝纤维化、肝硬化
途径三：免疫调节，抑制炎症反应。
目前间充质干细胞已经在实验中展示其治疗肝衰竭的有效性和安全性，相信我们离破解肝功能失代偿难题并不会太遥远。
抗衰老
“炎症是衰老的基本过程”。它会让机体长期处于低度慢性促炎性反应进行升高的状态，从而催动衰老与疾病的发生。据悉，全身性的慢性炎症会导致多种疾病，如癌症、心脑血管疾病、糖尿病等，而这些疾病是造成全球残疾和死亡的主要原因，超过总占比的50%。而MSC本身就是炎症的征服者，凭借着趋炎性，MSC会自动汇集到“炎症现场”，并对受损部位紊乱的免疫系统进行调节。
除了以上提到的疾病，间充质干细胞还被应用于阿尔茨海默症、骨关节炎、年龄性黄斑变性等等疾病的研究中，并已经取得了一定成果。我们可以看到，在人类与疾病的抗争途中，间充质干细胞正在发光发亮，为各种疑难杂症点亮一盏盏希望之灯，而随着各国科学家参与其中，相信生物科技之光，终将驱散黑暗，照亮患者前路。
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