【有声阅读】重大成果：全球首例人类自体肺干细胞移植再生的实现

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赛默飞生命科学《书中自有研如玉》，来自顶级专家推荐：那些你不可错过的文献和故事。

大家好，我是赛博士。每周我会从《书中自有研如玉》活动的导师团精选清单中，挑选出一篇经典文献与大家一同解读，让我们从不同的科研领域及方法中获得启发，体味“研究”的乐趣。

自诱导多能干细胞iPSC技术发明以来，干细胞生物学和再生医学领域不断地取得重大进展，iPSC以及衍生细胞产品的治疗应用在近年来也发展飞速。过去的两周里，我们先后分享了在基础研究层面证明iPSC具有类似胚胎干细胞真正多能性的里程碑事件，以及H3K9甲基化阻碍体细胞重编程为iPSC的重大发现。今天我要和各位分享的是肺干细胞向免疫缺陷小鼠肺内移植的首次成功尝试，论文还同时报道了自体肺干细胞移植治疗呼吸系统疾病的概念验证性临床研究成果，以此为基础的肺干细胞全球首创药物也已获批临床。这篇论文由左为教授及其团队在2018年发表于《Protein Cell》期刊上，题目为“Regeneration of functional alveoli by adult human SOX9 + airway basal cell transplantation”。

现在我们进入正题

我们都知道，支气管和肺泡的损伤是不可逆的，会引起多种肺部疾病，比如支气管扩张、慢性阻塞性肺病等。逆转损伤并治愈此类疾病的希望在于鉴定出有再生能力的肺干细胞/祖细胞，并利用它们来重建有功能的组织。

虽然目前通过干细胞/祖细胞的自体移植来再生人类皮肤和造血系统已成为常规的治疗方法。然而，肺等大型器官的再生仍然是现代医学面临的最大挑战之一。对于大量的肺病患者来说，由于供体肺的极度缺乏以及免疫排斥影响，肺移植手术在应用上受到很大限制。

数以百万计的患者迫切需要一种新的策略来治愈这类疾病，而基于干细胞的再生疗法也许是他们的最大希望。诱导多能干细胞已在体外成功诱导为肺泡和气道，但其产生真正肺结构的能力及其致瘤风险仍有待评估。为此，来自成人肺部的组织驻留祖细胞就成为移植治疗的新选择。

左为教授在之前的研究中发现了p63+/Krt5+远端气道干细胞，它们在急性损伤后的小鼠肺修复中发挥了重要作用。不过，人体内是否存在具有再生能力的肺细胞，仍有待探索。考虑到人类与小鼠的呼吸系统在结构和发育过程上的巨大差异，需要严格评估人类肺干细胞的身份。

在这篇论文的研究中，左为教授领导的团队在肺部支气管上皮的“褶皱”位置，发现了P63+/KRT5+基底层细胞。重要的是，RNA-Seq数据显示这些基底层细胞高度表达SOX9，其活性是维持肺干细胞的未分化状态所必需的。他们通过支气管镜刷检的方法，从成人肺组织中分离出SOX9+基底层细胞，并在体外进行大规模扩增。

接下来，他们将带有GFP标记的人SOX9+基底层细胞移植到免疫缺陷小鼠的受损肺部。移植后三周，他们观察到人SOX9+祖细胞及其后代大面积整合到小鼠肺部，形成了“人-鼠嵌合肺”。后续分析表明，这种移植在小鼠肺部产生了肺泡和支气管上皮结构，而且肺泡周围还募集了小鼠的毛细血管。通过纳米金追踪技术，他们发现再生的肺组织能够重建气血交换系统并改善小鼠肺功能。

为了进一步提高SOX9+基底层细胞的移植效率，研究人员筛选了多种药物，发现一种治疗肺纤维化的药物Pirfenidone可以显著提高移植效率。综合实验结果和文献资料，他们认为，Pirfenidone通过抑制TGF-β/SMAD信号传导来有效调节SOX9+基底层细胞的增殖。

此外，为了探索肺干细胞自体移植的临床可行性，研究团队开展了一项临床试验，旨在通过肺脏再生来治疗支气管扩张。最早有两名支气管扩张患者参与试验。在移植后3个月和12个月评估患者状态时，他们发现一名患者的扩张区域出现局部修复，而且两名患者的肺功能均显著增强。在最近的一次随访中，两名患者均自述咳嗽、咳痰和气喘等症状出现改善。

这篇论文的重要之处在于展示了SOX9+基底层细胞能够应用于临床，实现肺脏再生以治疗慢性肺病。这是采用细胞替代策略再生人体大型器官的首次成功尝试。研究人员已经证明，通过SOX9+基底层细胞的自体移植可修复两名支气管扩张患者的肺结构并改善其肺功能。未来，它有望转化为成熟的再生治疗策略，为广大肺病患者带来福音。

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干细胞的专家推荐文献解读我们就进行到这里。感兴趣的朋友可以点击文中的链接，查看专家推荐原文和往期文献解读。下周开始，我们将进入免疫学主题，推送导师团推荐的书籍和文献清单，并就其中的精选文献进行解读。欢迎大家继续关注和收听。

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原文检索

Ma, Q., Ma, Y., Dai, X. et al. Regeneration of functional alveoli by adult human SOX9+ airway basal cell transplantation. Protein Cell 9, 267–282 (2018). https://doi.org/10.1007/s13238-018-0506-y