焦虑？抑郁？肠道微生物竟然影响着我们的情绪！
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Q1.猜一猜肉眼看不见的微生物是如何对你的心情和个体行为产生影响的？
Q2.只能在显微镜下才能观察到的微生物竟然可以改变社会行为？
Q3.肠道微生物竟然与社会行为缺陷疾病有着千丝万缕的关系？
你想知道的，都在这篇文章里，尽情地阅读吧！
英文题目：Control of Brain Development, Function, and Behavior by the Microbiome
中文题目：微生物对大脑发育、功能和行为习惯的调控
期刊名：Cell Host & Microbe
IF：12.328
摘要：动物和寄生微生物存在亲密的终身共生关系。共生微生物已被证明可调节营养和新陈代谢，且对免疫系统的发育和功能至关重要。最近，有研究表明，肠道细菌可以影响神经系统——改变行为，并可能影响神经系统疾病的发病及严重程度。这篇综述中描述的最新研究表明，微生物通过各种代谢途径影响中枢神经系统。肠道微生物对神经系统影响的研究刚刚起步，揭开“肠-脑轴”的联系有望转化神经科学，为精神性、神经退化性疾病提供新的病原学说。
目前已有研究证明共生微生物的确会影响宿主的神经功能，对心情、行为（消沉、焦虑、社会行为、伴侣选择）产生影响。具体机制还不清楚，分以下三种情况（图1）：
1、产生或诱导产生各种代谢物（激素的代谢前体、神经递质，或活性代谢物本身），这些代谢物穿过肠道屏障进入循环系统，继而可能穿过血脑屏障调节神经功能。
2、共生微生物通过产生MAMPs（微生物相关分子模式，如脂多糖LPS、细菌脂蛋白BLP、PSA）影响全身免疫系统，免疫细胞（尤其是它们的细胞因子）可影响神经系统。
3、肠道神经系统ENS可通过迷走神经直接与中枢神经系统连接，为肠道微生物信号传导到大脑提供了直接的神经途径。
本文阐述了，健康或疾病状态下肠道微生物与神经功能的研究进展：1、宿主自身微生物如何影响心情、认知行为、社会行为。2、微生物产生的信号如何调整宿主生理表现；尤其是，共生微生物如何直接或间接影响神经、免疫反应，从而影响其他行为和神经功能。
图1、微生物影响中枢神经系统的途径
01
微生物组对心情和个体行为的影响
1、无菌小鼠（GF）对限制压力的反应和焦虑行为异于有菌SPF老鼠（specific pathogen-free）。GF小鼠的生理代谢也发生了些变化，如被强行固定产生时肾上腺酮浓度显著升高，BDNF水平下降。有趣的是这些症状可以通过移植SPF菌群或一个物种得到修复。
2、微生物对不同品种小鼠的作用不尽相同。比如说 BALB/c、 C57Bl6 SPF小鼠比其他小鼠（如NIH Swiss小鼠）更焦虑。将BALB/c小鼠与NIH Swiss小鼠的肠道菌群移植给各自品种的GF小鼠，行为也会传递。成年小鼠粪菌移植后的表现说明微生物对焦虑的调节是可逆的，并非经过特定发育时期后便不可调节。
3、补充益生菌调节菌群结构、功能，可调整宿主压力和焦虑行为、抑郁行为。给小鼠（迷走神经被切断）进行28天的Lactobacillus rhamnosus（JB-1）的补充后，小鼠的焦虑行为缓解。补充益生菌或仅仅是食疗就可以对小鼠焦虑、抑郁、学习和记忆行为的产生影响。
4、微生物是否对人的神经系统功能有类似的作用？研究发现消费益生制品可影响宿主心情、降低宿主自我报告悲伤和消极想法。不过这些研究的样本群体不大，也没详细描述菌群如何影响大脑行为和心情，并不能说明微生物可以影响人类的神经功能。一个样本量稍大的研究（55个）发现，补充L. helveticus R0052及B. longum R0175可以降低自我报告焦虑，降低尿皮质醇。总之，还需要通过交叉实验设计对更大的人类群体进行临床评估，观察验证人类的“肠脑轴”。
5、在人和小鼠益生菌补充实验中，都没有观察到肠道微生物的变化，不过在转录水平和代谢水平上发生了改变。益生菌很可能不直接导致行为和神经系统的变化，而是肠道微生物群体的其他功能导致的。还需要更多研究来解释特殊微生物（尤其是那些低丰度物种）如何在不改变肠道菌群总体结构的情况下影响宿主生理表现；这对理解微生物群落功能及高效地应用于行为障碍治疗中十分重要。
微生物可以改变社会行为
02
共生细菌会影响宿主在社会群体中的相互交流，调控宿主在伴侣选择、社会团体形成中区分新个体和熟悉的同伴。比如GF小鼠不会寻找伙伴，这种社会回避行为可通过和成年老鼠（含有完整的微生物组）同笼处理缓解，但社会识别缺陷无法得到修复。果蝇的性伴侣选取倾向受微生物。L. plantarum定植的果蝇倾向于同样被L. plantarum 定植的果蝇，而不是其他细菌定植的果蝇。因为这些果蝇含有相同的信息素——其前体是L. plantarum产生的某种物质。这种现象之前一直被进化生物学家忽略。如果肠道微生物对神经功能的调节可以影响伴侣选择，那肠道微生物也可能在宿主进化中起重要作用。
03
肠道微生物与社会行为缺陷疾病的关系
自闭症ASD包含一些系列神经发育障碍，包括重复行为、刻板型活动障碍、沟通障碍、社会接触障碍等。研究发现，仅用Bacteroides fragilis治疗就可以修复ASD小鼠的肠道渗透性缺陷，显著缓解一些行为障碍，恢复血清代谢水平。行为障碍小鼠的血清4EPS代谢水平升高，而4EPS足以引起焦虑行为。4EPS被认为来源于微生物，这也说明了微生物产生的特定分子可影响哺乳动物的行为。
一些神经发育疾病可能是微生物引起的，这个假说需要在动物模型和人类实验中进行进一步验证。有针对性地通过干预措施（包括益生菌，益生元，或饮食）修复变化微生物，可能是自然的、安全的、有效的神经障碍疾病（如自闭症）的治疗方法。
微生物介导的神经生理改变
04
部分微生物介导的结果必需在发育的特定时间内发生，随后对下游产生不可逆的神经影响。GF小鼠特定部位的BDNF、5-HT（5-羟色胺）、5-HT受体水平低，GF小鼠成年后进行微生物移植也不会修复。但其他案例中，微生物产生的信号可活跃地、持续地调节神经功能。如成年GF小鼠移植完整的微生物后，可修复焦虑行为，变得和SPF小鼠相似。
GF小鼠在缺失微生物组时内皮紧密连接蛋白（occludin、claudin-5）表达下调，BBB渗透性的增加（图2）。因为一些微生物可利用肠道中复杂的碳水化合物生成短链脂肪酸SCFAs；其中丁酸盐足以修复BBB完整性。目前，还不确定其他的SCFAs、微生物代谢信号或微生物也会影响BBB渗透性。这说明通常不会进入脑组织血清代谢产物，基于微生物状况可能穿过BBB，肠道菌群可通过控制各种代谢物的浓度直接作用于神经系统。
图2 微生物对血脑屏障完整性的影响
05
肠道菌群可调节神经递质水平
微生物可能通过改变BBB通透性，改变血清代谢物进入和流出大脑的通量，可能还存在其他更直接的方式。比如，控制大脑及神经末梢周围各种神经递质的浓度。例如，GF小鼠外周血血清中5-HT水平降低，肠腔和尿液中的5-HT及前体也处于低水平。目前还没发现5-HT会通过BBB，所以微生物可能是通过调控5-HT前体对大脑中5-HT通量进行控制。必需氨基酸色氨酸是5-HT合成最重要的前体。色氨酸本身由肠道菌群产生的，而在神经末梢外围的色氨酸可以穿越BBB，然后参与5-HT合成。5-HT不是唯一受微生物影响神经递质，其他受肠道微生物影响的神经递质还有多巴胺和GABA、酪胺。
目前许多描述肠道细菌产生神经递质的研究都是在体外进行，因此还不能准确的知道这些细菌在体内能否通过相同的代谢通路生产相同的代谢物。不管怎样，这些研究结果有助我们理解微生物如何通过产生活性代谢物影响神经系统功能。
06
微生物通过免疫系统对神经系统功能进行控制
微生物可能通过间接的方式与神经系统交流，比如免疫系统。免疫信号会导致某些神经疾病的发生，包括神经退行性疾病和心理疾病，如焦虑和抑郁证。微生物相关分子模（MAMPs）会激活免疫系统的各种细胞，尤其是先天性免疫细胞(如巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞)。一旦激活，这些细胞会产生各种促炎性细胞因子，如IL-1α、IL-1β、TNF-α和IL-6，这些因子通过扩散和细胞转运通过BBB。到达大脑后，这些细胞因子会作用于神经元和神经胶质细胞表达产生的受体，改变受体的活性状态和生理状态（图3）。
图3 微生物神经免疫功能的调节
未来的研究的方向
07
虽然微生物对代谢和免疫方面的许多方面的影响已被证实，但关于肠道微生物与大脑的研究需不断的进行下去。
1、文章强调了GF小鼠在精神疾病研究领域的应用。
通过小鼠可发现调节神经的微生物；通过基因学、遗传学的方法研究相关微生物，研究其代谢途径，可能会发现调节宿主神经生理的代谢物；以微生物代谢物为契机研究宿主未知的代谢途径或已知代谢途径的新功能；这些代谢可能和神经功能、行为相关。
2、需要弄明白微生物对宿主的影响是发生在特定发育时期内，随后对下游产生不可逆的神经影响（developmental）；还是可活跃地、持续地调节神经功能（active）。
3、了解疾病相关微生物改变带来的生理结果，微生物菌落结构变化带来的结果是唯一的吗？
4、随着研究的不断深入，可以开始合理地设计基于微生物的治疗方案。
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