Science：短期诱导多能性基因表达可以使成年小鼠心肌细胞再生

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2021年9月24日，国际著名学术期刊Science在线发表了来自德国马克斯普朗克心肺研究所Chen等人的最新研究成果“Reversible reprogramming of cardiomyocytes to a fetal state drives heart regeneration in mice”，他们研究显示PR（部分重编程）可以通过暂时重新激活小鼠成熟心肌细胞的发育程序，诱导心肌梗塞后的修复。

PR（部分重编程）是一种创新的方法，它通过短期诱导多能性因子，可以实现使老化细胞恢复年轻细胞的功能，从而逆转细胞年龄。PR利用了重编程过程的逐步性，通过使用受控的短程表达因子，重塑表观基因组并使基因表达年轻化，但不至于消除细胞的特性。与年龄有关的疾病和早衰模型中的应用表明，PR可以逆转一系列细胞类型中的衰老分子特征。众所周知，与许多成体组织不同，心脏缺乏干细胞，无法再生。Chen等人研究显示，PR可以通过暂时重新激活小鼠成熟心肌细胞的新生发育程序，从而实现诱导心肌梗塞后的修复。

组织的再生能力通常由组织驻留的干细胞或祖细胞来维持，这些干细胞通常致力于它们注定要取代的特定细胞类型。尽管心脏在泵送血液以向身体其他部位提供氧气和营养物质方面很重要，但心脏在出生后不久就失去了修复组织损伤的潜力。这是因为受伤后-例如心脏病发作后，心肌中缺乏能够生成心肌细胞的细胞。因此旨在替代或形成新的心肌细胞的治疗方法就成为了恢复心脏功能的重要手段，但目前还缺乏相关的成熟的技术。因此，暂时诱导多能性因子基因Oct4（八聚体结合蛋白4）、Sox2（SRY-box2）、KLF4（Kruppel-likefactor4）和Myc（统称为OSKM）的表达，可以迫使心肌细胞重新进入细胞周期，进行分裂，形成新的心肌细胞，就成为了一项重要策略。

图：小鼠成体心肌细胞的重新编程

Chen等人研究表明，在外科动脉结扎诱发的心肌梗塞之前或之后立即在转基因小鼠中诱导表达OSKM，这有利于心肌的部分再生，减少疤痕大小，并促进左心室射血分数的恢复，这表明了这种方法具有潜在治疗意义。此外，作者表明，OSKM在成年心肌细胞中的表达引起了新生的转录程序，使它们能够在不丧失细胞特性的情况下进行脱分化和分裂。

蝾螈在骨骼和心肌组织的再生过程中，会发生自然的去分化过程。这需要使终末分化的细胞中的肿瘤抑制因子视网膜母细胞瘤蛋白（RB）失活，从而恢复增殖能力。在进化出更多肿瘤抑制因子的哺乳动物细胞中，RB以及细胞周期抑制剂p19替代阅读框（ARF）的短暂下调是触发体外分化的骨骼肌细胞和心肌细胞有丝分裂的必要条件。Chen等人的研究表明，原癌基因MYC是PR方案的必要组成部分。MYC在OSKM重编程为多能性和压力下心肌细胞的代谢重编程过程中，在克服RB方面发挥了重要作用。然而，无论是MYC还是OSK的单独过表达都无法在体外触发心肌细胞的有丝分裂，这表明MYC需要OSK来重新移动细胞周期重新进入的额外障碍。

图：OSKM的表达驱动了单核和双核成体心肌细胞的分裂

其中一个障碍是构成心肌细胞骨架的肌纤维蛋白的物理约束。横纹肌的结构蛋白是为收缩和机械传导而组织的。中心体是有丝分裂所必需的，在成熟的骨骼肌细胞和心肌细胞中被分解。Agrin是新生心脏细胞外基质的一个组成部分，可以刺激中心体的重新组装，减少肌纤维蛋白，并使小鼠的成熟心肌细胞分裂。Chen等人还发现，OSKM表达后，杆状的成年心肌细胞表达中心体调节器Aurora激酶B，并在有丝分裂和细胞分裂前进行广泛的形态转化。

PR的效力来自于OCT4、SOX2和KLF4，它们可以打开凝聚的染色质，从而激活各种细胞类型中一组共同基因的转录。虽然PR能改善老化组织（如骨骼肌）的再生，但其效果被归因于干细胞功能的改善。Chen等人表明，PR可以导致可逆的去分化到新生状态，导致缺乏干细胞的组织的功能恢复。PR是否能短暂地重新激活其他有丝分裂后的细胞类型尚不清楚。

Chen等人还发现，诱导的剂量和时间都是实现功能恢复的关键因素。通过长期治疗，心肌细胞要么达到不可逆转的新生状态，无法维持功能，要么达到多能状态，即使在没有损伤的情况下也会形成新的肿块，导致过早死亡。这些发现与骨骼肌中的体内重编程形成对比，其中白细胞介素-6信号是促进损伤后诱导多能干细胞形成的必要条件。这是一个重要的提示，OSKM基因是强有力的致癌因素，严格控制其时间和数量是达到治疗效果的必要条件。

图：OSKM的过度表达，会诱导形成心肌细胞肿块

在OSKM作为一种疗法的应用方面还有很多需要探索的地方。为了减少肿瘤转化的可能性，最好是通过使用RNA介导的方法或小分子来取代OSKM原癌基因。不管这些问题以后如何解决，发现成人组织的再生潜力可以被重新激活，这对再生医学仍然有着令人兴奋的重要意义。

原文链接：

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https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34554769/

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