“长生不老”不是梦，伦敦大学科学家成功发现抗衰老氨基酸！
背景：
古生菌的特殊形式是所有极端微生物中最极端的，一些生活在南极洲的寒冷环境中，而另一些生活在黄石公园沸腾的酸性泉水中。这些生物如何在如此恶劣的环境中生存？他们为了生活在这样的条件下牺牲了什么？他们有什么收获？这些物种发展出某些适应能力，使在这些条件下生存成为可能，要么避免对其系统造成损害，要么发展优势以帮助它们在环境中可能遭受的伤害中幸存下来。某些形式的嗜热古菌具有在其恶劣的栖息地中生存的基因组成。鉴于抗压能力增强与寿命延长之间存在关联，在如此恶劣的条件下提高生存率的基因变化可能会为如何延长寿命和延长健康寿命提供关键见解。在他们的文章中，Martinez-Miguel 等人根据之前的多个报告假设蛋白质 RPS23 对此具有重要意义，并且他们开始对该蛋白质跨多个生物界进行系统发育分析。他们发现，蛋白质 RPS23 中的特定氨基酸取代通常仅存在于嗜热和超嗜热古细菌的亚群中，从而提高了蛋白质翻译的保真度。在大多数生物类别中，这种感兴趣的残基是赖氨酸，但当变成精氨酸（一种仅在这些古菌群中发现的罕见事件）时，翻译错误减少，应激反应蛋白表达更多，生存和健康期可以在酵母、蠕虫和苍蝇中增加。
他们发现的进化原因可能源于“错误灾难”理论，该理论表明氨基酸掺入的错误会随着时间的推移呈指数增长，导致生物体衰老。尽管该理论以其原始形式不再被接受，但已进一步提出有效和无错误的蛋白质翻译作为延长寿命的要求。由于有缺陷的机器或突变导致翻译准确性的下降会导致畸形蛋白质的合成，从而导致功能不当和潜在的有毒蛋白质聚集。翻译效率与多个物种的寿命相关的发现进一步证实了这一点，尽管对其进行调节的进化原理和机制是继续研究的领域。驱动蛋白质合成的一个关键因素是雷帕霉素 (TOR) 的靶点，它通过 S6 激酶 (S6K) 和真核翻译起始因子 4E 结合蛋白 1 (4E-BP1) 的磷酸化以及其他机制在翻译中发挥重要作用。通过药理化合物、基因操作或饮食限制抑制 TOR 已反复证明了长寿效应。在某种程度上，这种通过抑制 TOR 来延长寿命的原因是翻译保真度的提高。同样，调节蛋白质合成阶段的因素，如蛋白质伸长因子或核糖体亚基，也已被证明是延长寿命的目标。很明显，翻译效率和寿命之间有着密切的关系，并且 TOR 在这个规则中起着至关重要的作用。
发展和生命周期之间的复杂平衡取决于翻译保真。RPS23K60R 变体和 TOR 抑制是拮抗多效性的例子，可增强翻译保真度以减少生长但增加体细胞维持。这使动物转变为减少繁殖、增加发育时间、延长寿命和增加应激反应。
小结：文章重点介绍了 Martinez-Miguel 等人，这表明在嗜热古细菌中发现的 RPS23 中的氨基酸替代有助于提高翻译保真度、寿命和应激反应，但会减慢其他生物的发育和繁殖。
原名：Increased fidelity of protein synthesis extends lifespan
译名：提高蛋白质合成的保真度延长寿命
期刊： Cell metabolism
影响因子： 21.567
发表时间：2021.09.14
发表单位：伦敦大学学院医学物理与生物医学工程系
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.08.017
封面：
Martinez-Miguel 等人证明，蠕虫和果蝇的 RPS23 中从赖氨酸到精氨酸的转变也表现出较慢的发育，酵母细胞分裂减少，这表明翻译保真度的这种提高伴随着生长的减少。他们进一步证明，已知通过 TOR 抑制延长寿命的化合物，如雷帕霉素、托林 1 和曲美替尼，也减少了翻译错误的数量，表明在保真度方面“少即是多”的结果。有趣的是，在酵母和果蝇中，RPS23 中从赖氨酸到精氨酸的这种转变并没有进一步延长用雷帕霉素处理的生物体的寿命。在蠕虫中，雷帕霉素并没有进一步延长 RPS23 中含有精氨酸的动物的寿命，但确实延长了含有赖氨酸的动物的寿命。这项研究的结果不仅证明了蛋白质编码机制的改变如何通过翻译准确性影响寿命，而且还提出了关于不同王国物种之间的遗传变异如何在不同环境下进化的问题。这些自然具有长寿等位基因的细菌之所以这样做是有道理的，因为翻译的热应激反应蛋白升高，这是嗜热环境的要求。但是，这种适应是否需要成本？作者提出的这种适应的潜在权衡是对减缓发育时间的影响，从而导致达到性成熟的时间更长（图 1）。从进化的角度来看，这非常符合拮抗多效性，即缓慢生长和繁殖的过程往往会延长寿命，尽管这对寿命不长因此必须在生命早期繁殖的野生动物不利。
理解我们的死亡率极限的关键可能在于理解我们的进化。物种间的遗传和蛋白质组学变异可以提供对长寿诱导机制的重要见解，类似于强调翻译保真度的嗜热古菌物种。深入了解其他物种如何提高生存机会，可以为确定延长人类寿命的潜在目标提供有价值的信息。
蛋白质稳态的丧失是导致衰老的一个基本过程。蛋白质稳态受翻译准确性的影响，但在多细胞有机体衰老过程中蛋白质合成错误较少的生理后果知之甚少。研究人员对 RPS23（核糖体解码中心的一种关键蛋白质）的系统发育分析发现，赖氨酸残基在生命的所有领域几乎普遍保守，在少数超嗜热古细菌中被精氨酸取代。当引入真核 RPS23 同系物时，这种突变可在酵母、蠕虫和果蝇中实现准确的翻译，以及抗热震性和更长的寿命。此外，他们表明抗衰老药物如雷帕霉素、Torin1 和曲美替尼减少了翻译错误，并且雷帕霉素进一步延长了 RPS23 超准确突变体的生物体寿命。这意味着不同药理抗衰老疗法的统一作用模式。这些发现为确定新的翻译准确性干预措施以改善老化铺平了道路。
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