武汉病毒所和NIH合作标书的曝光揭示了些什么内幕？
最近新冠起源的实验室泄露假说逐渐有点降温了，一个原因是《科学》，《自然》和《细胞》三大权威学术期刊纷纷发文，报道主流病毒学界的观点：不支持实验室泄露说；另一个原因是美国政府情报界经过九十天的突击拿出报告，基本否认了病毒人工改造，更不可能是生物武器，他们集体的结论也相对更倾向于动物病毒从蝙蝠向人类的跨界。
但是媒体是不会让这个事消停的，最近终于又起了一点小波澜。这个由头是美国有一个比较另类的小媒体叫做Intercept，它的创始人之一名叫Glenn Greenwald，是最先报道斯诺登文件的记者，他有将近两百万推特粉丝，在数量级上逼近主流媒体一线的当红主持人，可见此人的影响。这个Intercept杂志也以最先报道斯诺登泄密内幕而出名。
去年的九月，就在新冠起源刚刚被人和武汉病毒实验室的研究联系起来的时候，这个Intercept就依据一个叫政府信息自由的法案，向国立卫生研究院（NIH）索要NIH对武汉病毒所冠状病毒研究的资助情况。但是这个扯皮可是旷日持久，在你来我往一年之后甚至打了官司，文件终于在几天前公开了，这就是我所说的小波澜。
要我说，这个文件可以说是既有重大意义，同时在这个时刻也毫无关注的必要，为什么说这样的废话呢？
武汉病毒所和纽约的一个叫EcoHealth Alliance的非盈利机构有密切合作，这个机构的主席叫Peter Daszak，也正是第一次世卫组织赴武汉溯源调查团的牵头人（因为那个WHO报告得出了一个实验室泄露“极不可能”的结论，让一大票人士失望，害的这位Peter Daszak被媒体黑得不行）。NIH对中国冠状病毒研究的资助是给的EcoHealth Alliance，但是由于大量具体的工作要在中国做，所以他们把相当比例的资助交给了武汉病毒所，以石正丽博士科研组为主。
说这个披露的文件意义重大，这是因为根据石正丽组在国际发表论文的公开记录来看，丝毫看不出实验室泄露的任何线索。那么实验室泄露说的鼓吹者要想深挖的话，势必要从未发表的资料入手。而吃科研饭的人都知道科研基金申请标书（Grant Proposal）的重要性，实验设计的思路，细节，手段，设备，甚至是大量未发表的和不成熟的数据，都会在其中被披露。那么如果真的有什么实验室泄露的端倪的话，标书大概就是最权威的出处了，他们就存在于国立卫生研究院的硬盘里，这都是隶属于美国官方的文件。
但是要我说，这些文件对看外行的吃瓜群众而言，已经不重要了，因为结论已经有了。
正如我在几个月前发文写的，武汉实验室所有的“秘密”，都写在提交给EcoHealth Alliance和NIH的标书和进展报告里了，美国情报界的溯源团队在接到任务后的第一个动作就会是调阅这些6-7年前就存档的老文件，如果有重大发现，必然会以匿名的方式通过媒体对外吹风。而这么长的时间里都没有猛料爆出，这并非是当事人守口如瓶，而是他们依然从中找不到任何泄露的实锤。
不过既然前文提到了grant proposal的重要性，现在它们又曝光了，那不妨让我们深入地看一下这个标书，它的题目叫做《理解蝙蝠冠状病毒出现的危险》，Understanding the Risk of Bat Coronavirus Emergence。
一看不要紧，感觉这个项目真的好像是为预防这个新冠大流行而度身定做的，他们要回答的问题是，蝙蝠冠状病毒的多样性如何？人兽混杂的野生动物市场/农场中的环境会增强蝙蝠病毒进化突变并向人类跨界的可能吗？并由此研究措施来降低动物源的人类新发传染性疾病的可能性（Yet salient questions remain: How diverse are bat-Co Vs? Can the conditions in these markets enhance bat-Co V evolution and spillover of bat-Co Vs? The proposed work addresses these issues and examines viral diversity in a critical zoonotic reservoir (bats), at sites of high risk for emergence (wildlife markets) in an EID hotspot (China)）。
有意思的是，这个动物学，病毒学和公共卫生的项目的设计，其思路是严格遵循统计学建模的思路的，分为三步：
首先是收集数据。由包括武汉病毒所在内的若干中方研究机构在盛产蝙蝠的云南广西广东等地的野生栖息地采集蝙蝠病毒，在野生动物的农场/市场采集动物样本并进行病毒测序，同时调查动物从业人员血清中针对冠状病毒的抗体。
第二步是依据数据建立统计模型。通过研究野生蝙蝠中病毒和农场动物病毒序列中的选择性突变，优化模型参数的估算，进而建立描述冠状病毒进化和跨种传播的统计学模型。
但是单单描述病毒的传播是不够的，看看新冠吧，目前已经造成世界范围内四百万人死亡和不知道多少万亿的经济损失，如果科学家的努力不能预测和预防的话，那么理解得再精准又有何意义？所以就有了这第三步，用实验手段验证在第二部拿到的模型预测的序列功能的准确性。
这个实验手段也正是争议大的地方，因为它涉及了所谓的“杂合病毒”这个乍一听很吓人的概念。
最近有一个所谓的病毒分子生物学的“功能增益性”（Gain of Function,GoF）研究成为了媒体的热点，但是这个GoF是有严格定义的，它指的是一种用分子生物学手段提高人类病毒致病性研究，这样的研究由于其对人类健康的潜在威胁，是受到严格管控的。但是武汉实验室的研究并不属于功能增益，因为他们用的母体病毒是一种类似非典萨斯的毒株（叫WIV1），它本来就已经有可以高效结合人类ACE2受体的刺突蛋白了。而武汉实验室的手段是用其他蝙蝠冠状病毒的刺突蛋白取代这个原始骨架的突刺，看看这个重组病毒能否保留结合人类细胞的功能。所以这不是“功能增益”，而是“功能保留”。另外，这个骨架和新冠的序列差距甚远，新冠不可能由它而来。
根据发表的结果，这些杂合病毒在体外细胞培养中没有提高复制率。在武汉实验室提交给NIH的进度报告中，他们提到某些重组毒株在小鼠体内的复制速度变快了，但是在实验结束时病毒载量又回到了基线。还看到了某些被接种老鼠的体重降低，这或许勉强可以解读为病毒的功能增强了。但是总的来说功能增益的证据薄弱的很。
更重要的是，这样的数据可以用来预测什么地区的何种蝙蝠更有诱发人类疾病的潜力，给未来的危险敲响警钟。一个让人更放心的发现是，这个标书写明所有的用冠状病毒侵染动物的实验室都在三级生物安全实验室中进行，这是符合国际惯例的，让实验的风险就小于它的重大意义。
这里提到的病毒侵染动物实验，英文用了一个很扎外行眼睛的词汇：人源化老鼠（humanized mice），实际上这个词言过其实了。科学家仅仅是用人类的ACE2受体取代了老鼠的原始版本，这样让老鼠能更容易地被人类病毒感染，从而创造更多的研究机会。但这样的老鼠依然是99.99%的老鼠，和人类差远了。当初用了humanzied这个名词，也许是科学界想要一个很“炫”的概念，但是在这个科学研究被荼毒的年代，也许不少普通大众把它想象成疯狂科学家搞出了半人半兽的怪物了，然后凭空产生一大堆恶意联想。
总之，这个公开的标书澄清了几个过去的“疑点”。首先，解密的NIH标书的内容和石博士在公开场合的描述完全一致。
其次，武汉实验室的主要实验手段是在广为人知的类非典病毒骨架中加入其他毒株序列，进行生化和功能的研究，从而预测未来大流行的可能热点。这些实验室产物根本不是新冠的前身（根据序列决定）。传说中的他们在野外采集分离培养的“成百上千”的蝙蝠冠状毒株根本不存在，这让泄露说成为无缘之水。
本来无一物，何处惹尘埃？
第二，就是目前中方官方在力推的新冠“外国起源”说，美国情报界的报告认为，这种态度表明了中方对外界把病毒溯源转化为政治压力的愤怒，这是一种反击行为（These actions reflect, in part, China’s government’s own uncertainty about where an investigation could lead as well as its frustration the international community is using the issue to exert political pressure on China）。
不过如果细读这份7年前写成的标书的话，我们看到当时就对未来病毒的跨界传播和起源提（它真的在2019年底发生了）出了两种假说，一个是中国国内的动物市场给动物病毒提供了丰富的进化和重组的机会，这是跨界的基础（wildlife markets in China provide enhanced capacity for bat-Co Vs to infect other hosts, either via evolutionary adaptation or recombination）。另一个就是从东南亚国家的输入型毒株，增加了中国动物市场本身的病毒库的多样性，增加了跨界的可能（the import of animals from throughout Southeast Asia introduces a higher genetic diversity of mammalian CoVs in market systems compared to within intact ecosystems of China and Southeast Asia）。这样的假说也很合乎常理，因为蝙蝠，穿山甲和果子狸它们大概是不会遵守国境法的。
七年前啊，那仿佛是一个远古的过去，当时病毒学的研究是不需要政治敏感度的，境内和境外起源没大差。
我们再联想到去年钟南山的表态，他说新冠肺炎疫情始发地是中国，但不代表病毒的源头在中国。这让当时很多人错愕，觉得钟老爷子好像是脱离了现有的科学证据而凭空说话。现在从这份内部文件看来，这个说法的源头大概在这里。
（图片来自网络）
参考资料：https://theintercept.com/2021/09/09/covid-origins-gain-of-function-research/（如果喜欢本文，请点击最下方六角形的“在看” Wow）
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