Angew：分子间/内自由基偶联促进紫杉醇（Taxol）的全合成
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导读
正文
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
Taxol（1，也称为紫杉醇，Scheme 1）是天然产物药物开发史上最成功的例子之一。化合物1被广泛用作治疗乳腺癌、卵巢癌和肺癌的有效化疗剂。化合物1的强大抗癌活性是由其独特的碳骨架上的多个极性官能团所赋予的。化合物1属于紫杉烷萜类大家族。1971年，1的复杂结构被完全阐明（J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2325.）。50多年来，它一直是合成化学家中最受欢迎的目标分子之一。6/8/6元碳骨架（ABC-环）被氧杂环丁烷环（D-环）稠合，并附加有β-氨基酸侧链（C13）、一个苯甲酰基（C2）和两个乙酰基（C4和C10）。20个碳原子中的核心6/8/6-三环中包含三个sp2-碳原子（C9、C11和C12）和17个sp3-碳原子，并包含两个四元碳原子（C8和C15）和七个氧取代的手性中心（C1、C2、C4、C5、C7、C10和C13）。因此，此类骨架的构建极具难度。自从1994年，Holton和Nicolaou团队分别对1进行了全合成以后，国内外化学家随后对其进行了八次全合成和三次形式合成，值得一提的是，国内的李闯创教授也曾在JACS上报道过Taxol的精彩全合成。近日，东京大学Masayuki Inoue课题组报道了一种紫杉醇（Taxol）的全合成路线设计。
2019年，Inoue课题组（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 12159.）实现了2的全合成（Scheme 1）。其中，关键的自由基反应使5-α的中心八元B-环环化、脱碳分子间偶联将C-环7与A-环9相连、6的分子内频哪醇偶联可使5-α的B-环环化。在确保A-环和C-环的官能团操作后，可将5-α转化为4。最终，以10为初始底物，经26步反应，实现了2的全合成。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
砌块12的合成。以2,2-二甲基环己烷-1,3-二酮（10）为初始底物，经八步反应，可合成羧酸8，总收率为21%，ee为96%。然后，作者开发了两种强大的方法，在中性条件下实现了A-环和C-环的分子间自由基偶联。具体而言，A-环中的α-烷氧基自由基B，可分别通过Et3B/O2-促进酰基碲化物9的脱碳反应或Pt-doped TiO2-催化羧酸8的脱羧反应生成。第一种方法，羧酸8先在氯甲酸异丁酯/NMM条件下反应，再在NaBH4和(PhTe)2条件下反应，可生成A-环9。9可与C-环7在Et3B/O2以及DDQ/2,6-二甲基吡啶条件下进行反应，可以59%的收率得到中间体12，且为单一非对映体。因此，通过将自由基反应和氧化烯化相结合，可在拥挤的C8-C9位实现C(sp3)-C(sp2)键的偶联，并构建了所需的C9-位的立体化学。第二种方法，羧酸8通过Pt-doped TiO2-催化的脱羧反应以及DDQ促进的氧化反应，可获得45%收率的中间体12。由于第二种方法无需制备酰碲化物9，从而操作上更为简单，更为实用。同时，12通过重结晶后，可将对映选择性提高至99%以上，并通过单晶确认其结构。
ABC-环骨架5-α的合成。12在MeMgBr/CuI条件下进行亲核1,4-加成，再使用NaBH4还原C4-位的羰基，可获得C4-醇13。13经MsCl和Et3N以及随后的DBU处理后，可生成α,β-不饱和腈。通过使用iBu2AlH可将氰化物还原成亚胺，再在酸性水溶液下使亚胺水解，可使C1-羰基脱保护，生成双羰基中间体6。中间体6在TiCl4/Zn/吡啶条件下进行分子内的自由基反应，可获得ABC-环骨架5-α（44%收率）以及C2-差向异构体5-β（19%收率）。其中，由于空间上的有利位置，5-α优先形成。
三羟基砌块4的合成。5-α在Ac2O/DMAP条件下进行单乙酰化反应，再在CrO3/3,5-二甲基吡唑条件下进行氧化反应，可获得二酮中间体15。15中位阻较小的C5-位的羰基可与TsNHNH2反应，再使用NaBH3CN进行还原，可获得甲苯磺酰肼中间体16。16在使用CsOAc进行甲苯磺酸酯的消除与立体专一性1,5-氢转移后，可生成中间体18。18在使用OsO4可进行双羟基化反应，可获得三羟基中间体4。
砌块20的合成。中间体4在回流甲苯中用DMAP处理时，B-环中的C2-OAc可迁移到C-环中的C5-OH，生成中间体19。19在(Cl3CO)2CO/吡啶条件下进行五元碳酸酯区域选择性保护，可获得C4-醇中间体20。值得注意的是，4中C2-OAc迁移至近端羟基的过程中，可能会生成C1-OAc中间体21、C2-OAc中间体4、C4-OAc中间体22和C5-OAc中间体19的混合物（Figure 1）。DFT计算表明，四种乙酸盐中19的选择性生成是由乙酰化和游离羟基的特定三维排列控制的。
砌块27的合成。20中的C4-OH在DMSO/(CF3CO)2O/Et3N条件下进行氧化，再于K2CO3/MeOH条件下进行C5-OAc的脱保护，可获得α-羟基酮中间体23。23中C5-OH在MsCl/Et3N条件下进行甲酰化，生成中间体24。24在Pd(OCOCF3)2 /PPh3/Et3N/DMSO经氧化加成以及β-氢消除后，生成α,β-不饱和酮25。25中的羰基可在TMSOTf/iPrNMe2条件下进行保护，再使用HFꞏ吡啶进行C5-位的质子化，可获得中间体27。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
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砌块29的合成。通过对27中C7-烯基的立体选择性官能团化研究表明（Table 1），当在N-溴代糖精/NaHCO3条件下，可获得60%收率的溴代醇中间体29以及35%收率的副产物30。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
砌块3-β的合成。通过反应条件的优化后发现（Table 2），溴代醇29在KOH/Ag2O条件下，经烯烃的去共轭、溴代醇形成和羟基的分子内1,2-迁移的三步过程后，可以58%的收率得到3-β。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
紫杉醇（1）的合成（Scheme 3）。在TESOTf/iPrNMe2条件下3-β中的C7-OH与C13-羰基可进行-TES的保护，生成中间体34。34中的C5/C6-位的双键在Rh/Al2O3/H2条件下进行选择性的氢化，生成中间体35。35在N-(5-氯-2-吡啶基)三氟甲酰亚胺/KN(SiMe3)2条件下以及酸性后处理后，生成中间体36。36在[tBu3PPd(μ-I)]2/Me3SiCH2ZnCl条件下进行催化偶联反应后，生成烯丙基硅烷37。37在使用NBS进行选择性的溴化后，生成溴代中间体38。38中的缩酮可使用用CF3CO2H进行脱除，再使用Ac2O/CeCl3和TESCl/咪唑逐步区域选择性地引入C10-OAc和C7-OTES后，生成C9-醇39。39在使用OsO4进行双羟基化后，可生成三羟基中间体40。40中的C20-OH在使用iPr2NEt时可参与氧杂环丁烷D-环的环化，而40中的C9-OH在Swern条件下氧化后，生成中间体41。41中的C4-OH在Ac2O/DMAP条件下进行乙酰化后，生成中间体42。42在THF/LiBH4条件下进行区域和立体选择性反应，生成游离的二级C13α-醇43。将PhLi和β-内酰胺依次加入到43中，实现了由环状碳酸酯形成C2苯甲酸酯和β-氨基酸侧链的共轭，再在酸性条件下去除TES后，可获得目标的紫杉醇（1）。合成1的光谱和物理数据与紫杉醇样品数据一致。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
总结
东京大学Masayuki Inoue课题组报道以2,2-二甲基环己烷-1,3-二酮（10）为初始底物，经34步反应，实现了紫杉醇（1）的不对称全合成。在第一阶段中，利用新型的自由基偶联策略，实现了ABC-环骨架4的构建，共涉及17步反应。在第二阶段中，利用官能团和保护基的可操作型新策略，实现了4至1的转化，共涉及17步反应。