八卦：丙肝病毒研究获诺奖，委员会怎么选的？
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病毒性疾病仍是一大顽疾，科学家仍需加倍努力。
撰文 | 郭晓强
10月5日，2020年诺贝尔生理学或医学奖尘埃落定，三位在人类丙型肝炎病毒（HCV）发现过程中做出重要贡献的科学家奥尔特（Harvey James Alter）、霍顿（Michael Houghton）和莱斯（Charles M. Rice）平均分享了这一荣誉（每人1/3）。每年的诺奖颁奖总会引起讨论纷纷，大家议论最多的话题恐怕就是“为什么XXX没有获奖”，今天我们就来说一说。
一
丙肝病毒HCV发现值得诺奖吗？
奖项宣布后，有关HCV是否值得获奖存在不同看法，有些人觉得档次不够，有些则认为实至名归。笔者个人的观点是：获奖毫无疑问，单独给HCV有点“过”。
这一判断主要基于诺贝尔生理学或医学奖的颁奖历史。我们从最近三次给予病毒发现的诺贝尔奖来看：
1976年和2008年授奖给病毒领域研究是从实用性出发，均颁给了两种病毒的发现，二者的研究价值都是为相应病毒性疾病的预防和消除做出卓越贡献；1997年有点例外，因为它更看重科学价值，那就是发现了一种新型感染机制（朊病毒仅由蛋白质构成，其他传统病毒都含有核酸）。
从这个角度看，HCV的发现价值更符合1976年和2008年的模式，因此如能与另外一种病毒发现者分享可能更为合适。遗憾的是，目前除HCV研究，尚没有另外一种能达到诺奖标准的病毒研究了，故此最终只能选择HCV研究领域单独授奖。笔者个人推测，诺奖委员会可能也有些许纠结，但恰巧今年碰上新冠疫情，就顺便授予了HCV，用于传递一个重要信号，那就是：病毒性疾病仍是一大顽疾，科学家仍需加倍努力（如果贡献足够大也是可获诺贝尔奖的，例如成功开发广谱抗病毒药物或新型药物，或作出影响比较大的新发传染病研究等）。
二
奥尔特的“遗憾”
奥尔特是HCV发现过程中最为关键的科学家。通过敏锐的洞察力，他发现了肝炎输血传播的新传染源，为HCV领域的后续发展奠定了坚实基础。遗憾的是，他未能亲自完成HCV病毒的鉴定。
奥尔特是一位内科医生，毕业后进入血库工作，幸运地认识了布伦博格（Baruch Samuel Blumberg）——乙肝病毒HBV的发现者，1976年诺贝尔生理学或医学奖得主——并加入其研究团队，在澳大利亚抗原鉴定过程中发挥了重要作用。这一经历也使奥尔特熟悉并爱上了病毒学。20世纪70年代，美国血库加入了乙肝病毒检测，一定程度上遏制了肝炎的输血传播，可是仍有很大比例的血样能传播肝炎；又对这些血样进行甲肝病毒检测，排除后仍无法消除传染。基于这一观察，奥尔特于1975年提出应该还存在一种新型肝炎，称为非甲非乙肝炎[1] 。之所以没有直接命名丙型肝炎，是因为无法提供新病毒存在的证据。
为抑制这种新型肝炎传播，奥尔特需要从两方面开展工作，一是从源头杜绝不干净的血液，也就是要严格检查供血者的肝功能，尽可能排除肝炎患者。这么做具有一定的效果，但无法从根本上解决问题，因为许多病毒携带者的肝功能尚未出现异常。另一方面，需要像杜绝甲肝和乙肝一样，开发检测试剂盒。要完成这个目标，就需要鉴定出导致这种非甲非乙型肝炎的新型病毒。
奥尔特在鉴定新型肝炎病毒方面付出了巨大心血，历时十余年。他制备了高纯度的新型肝炎患者血清，尝试了当时已知的所有血清学方法（借鉴乙肝发现经验），甚至还动用了刚刚出现的分子生物学技术，但都无法取得突破。直到1988年，奥尔特几乎心灰意冷。长期的挫败感还激发了他的诗兴大发，作了一首打油诗 I Can't See the Forest for the HBsAgs 来抒发郁闷之情。诗里说，这种新病毒“近在咫尺，又远在天涯”，求上天的“肝神”发发慈悲，再不搞定“我就要失业了”。
幸运的是，不久，奥尔特接到了来自霍顿小组的喜讯，说他们即将完成这种新病毒的鉴定工作。奥尔特后来再次赋诗一首There’s No Sense Chiron Over Spilt Milk。他认为自己可能会因为未能亲自鉴定出HCV而错过诺贝尔奖，但还是为自己开启了一个新病毒领域而感到自豪[2] 。
As for Chiron I hold no resentment
in the tests support of my claims, I’ll find my contentment.
For coming in second, I make no apologies;
I can always turn to the bench and do blood bank serologies.
For me there will be no Nobel Prizen
But there’s always another virus on the horizon.
（There’s No Sense Chiron Over Spilt Milk节选）
当然，奥尔特在HCV发现过程中的贡献得到了科学界的普遍认可，已经获得了多项国际科学大奖，直至分享了今年诺贝尔生理学或医学奖，也算功德圆满。
三
霍顿的“个性”
霍顿是一位很有个性的科学家，他最有名的一件事就是拒绝了2013年加拿大盖尔德纳国际奖。要知道，这可是盖尔德纳国际奖的首次颁奖。这种事在自然科学界极为罕见，拉斯克奖和自然科学领域的诺贝尔奖都没有出现过这种情况。
霍顿为什么要拒绝领奖？这得从HCV的发现过程说起。
1977年，霍顿从伦敦国王学院获得生物化学博士学位，但却对微生物尤其是病毒兴趣浓厚。1982年，他加入凯龙公司（Chiron Corporation，目前已归入诺华公司），决定启动新型肝炎病毒鉴定小组。这在当时是一个巨大挑战，因为多家实验室都尝试无果[3, 4] 。他们也经历了七年时间，到1989年，才最终完成病毒鉴定。七年中自然有多位科学家都付出了许多心血，霍顿是当之无愧的最大贡献者，除此之外，还有三位贡献也较为卓著，他们是凯龙公司的朱桂霖（Qui-Lim Choo）和郭劲宏（George Kuo）以及美国疾控中心的布拉德利（Daniel W. Bradley）[5, 6] 。这个说法在霍顿获得2000年拉斯克奖时有提及，称为HCV发现四人组。
左上起：M. Houghton, Q-L Choo, G. Kuo, D. Bradley [7]
2000年，拉斯克奖颁发给奥尔特和霍顿，霍顿接受了颁奖。这是因为拉斯克奖和诺贝尔奖规则一样，每年一个奖项，最多三人分享；但2013年盖尔德纳国际奖的决定却将布拉德利新加为获奖者，而没有提及朱桂霖和郭劲宏。这在霍顿看来，一方面它忽视了朱、郭两位同事的贡献[8] ，另一方面还降低了凯龙公司的作用（至少3:1才对，现在成1:1了），因此是不公平的。更重要的原因是，盖尔德纳国际奖的授奖人数不受“最多三人”的限制，因此即使加上朱桂霖和郭劲宏共五人分享也不为过。综合这些考量，霍顿最终拒绝了这一奖项。从这个角度分析，霍顿应该是不会再次拒绝诺贝尔奖的。
四
莱斯的“幸运”
如果诺贝尔奖颁发给HCV研究，奥尔特和霍顿必然会锁定两个名额，那么第三个名额的考量就显得至关重要了。最终，莱斯成为了这个幸运者。诺贝尔奖的颁奖词称，莱斯的贡献是“证明了HCV是丙肝的病原体”（Charles M. Rice provided the final evidence showing that Hepatitis C virus alone could cause hepatitis）。
莱斯是一位病毒学家[9] ，他于上世纪90年代揭开了HCV的复制之谜，进而阐明了这种病毒的致病机制[10] ，从而为HCV研究填补了关键的一环。因此，三人分享诺奖，从科学角度上讲毫无问题。但是，从整体上讲，却存在些许瑕疵。
HCV的发现产生了两大影响，那就是血样筛查和药物研发。血样筛查是1990年后就有，因此2000年的拉斯克奖只颁发给奥尔特和霍顿，仅奖给HCV病毒发现本身。莱斯1997年取得突破，但并没能分享这一年的拉斯克奖，甚至没有分享到盖尔德纳国际奖。
直到2016年，拉斯克临床医学研究才颁发给莱斯，与之同享的还有德国的巴特斯切勒（Ralf Bartenschlager）和索非亚（Michael Sofia）。莱斯和巴特斯切勒共同奠定了药物研发的基础，后者成功开发的HCV体外培养体系更是意义重大。
这里并非要否认莱斯的贡献，而是觉得他是幸运的，最终获得了诺贝尔奖委员会的青睐。假设有另外一种病毒研究分享今年诺贝尔奖的话，HCV研究这里只能减人（减为两个人的话，肯定选奥尔特和霍顿）；而鉴于HCV研究领域单独给奖原本份量就有点问题，如果人数再少的话就更显不妥；如补充一个，经综合考量委员会最终选择了莱斯。
五
索非亚的“错失”
还有不少人为今年的颁奖感到遗憾，那就是丙肝治疗神药——索非布韦（sofosbuvir）——的发明人索非亚未能获奖。索非亚是化学背景出身的药物学家，于2005年开始研究丙型肝炎特效药，最终发明索非布韦，一举攻克丙肝治疗难题。药物本身以索非亚的名字命名，充分说明了他的科学贡献[11] 。
索非亚之所以未能入选，与诺贝尔生理学或医学奖从上世纪50年代以来的颁奖风格有关，即“重理论突破，轻实际应用”。我们可以看看以下病毒发现相关的颁奖例子：
1954年，诺贝尔生理学或医学奖颁发给恩德斯（John Franklin Enders）、韦勒（Thomas Huckle Weller）和罗宾斯（Frederick Chapman Robbins），理由是发现脊髓灰质炎病毒体外培养，但疫苗发明人索尔克以及后来的萨宾却未曾获奖，尽管脊髓灰质炎疫苗的开发和应用被看作是上世纪具有里程碑意义的医学突破。
1976年，乙肝病毒HBV获奖，只颁发给布伦博格（Baruch Samuel Blumberg），没有考虑疫苗开发者。
2008年，人乳头瘤病毒HPV获奖，只颁发给楚尔·豪森（Harald zur Hausen）。如果说前两次疫苗效果检验有滞后的话，2008年HPV颁奖主要基于疫苗的成功应用，结果疫苗开发的科学家也未能分享。
直到今年，诺贝尔奖又一次只颁给三位病毒相关研究者，而忽视药物研发者。如果说以前的疫苗开发仅仅是用于预防、原理突破较少的话，索非布韦的价值则是非凡的——它是迄今最成功的抗病毒药物。因为它，丙肝也有可能罕见地成为通过药物治疗就能消灭的传染病（天花和脊髓灰质炎都是通过疫苗策略），对比至今无疫苗可用的丙肝病毒，索非布韦更显珍贵。
尘埃已然落定，无论是否获奖，以上这些为医学发展做出重要贡献的科学家都值得尊敬。今年的生理学或医学诺贝尔奖颁发给HCV，也算为当前仍苦于新冠病毒肆虐的世界各国人民提供战胜疫情的重要信心。
参考文献
1. Feinstone SM, Kapikian AZ, Purcell RH, Alter HJ, Holland PV. Transfusion-associated hepatitis not due to viral hepatitis type A or B. N Engl J Med, 1975, 292(15):767-770.
2. Alter HJ. The road not taken or how I learned to love the liver: a personal perspective on hepatitis history. Hepatology, 2014, 59(1):4-12.
3. Houghton M. Discovery of the hepatitis C virus. Liver Int, 2009,29 Suppl 1: 82-88.
4. Houghton M. The long and winding road leading to the identification of the hepatitis C virus. J Hepatol, 2009,51(5):939-948.
5. Choo QL, Kuo G, Weiner AJ, Overby LR, Bradley DW, Houghton M. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome. Science,1989, 244 (4902):359-362.
6. Kuo G., Choo QL, Alter HJ, Gitnick GL, Redeker AG, Purcell RH, Miyamura T, Dienstag JL, Alter CE, Stevens CE, Tegtmeier GE, Bonino F, Colombo M, Lee WS, Kuo C., Berger K, Shuster JR, Overby LR, Bradley DW, Houghton M. An assay for circulating antibodies to a major etiologic virus of human non-A, non-B hepatitis. Science, 1989, 244 (4902):362-364.
7. Alter, H., Houghton, M. Hepatitis C Virus and eliminating post-transfusion hepatitis. Nat Med 6, 1082–1086 (2000). https://doi.org/10.1038/80394
8. Houghton M. Three isn't the magic number. Nat Med, 2013, 19(7):807.
9. Nair P. Profile of Charles M. Rice. Proc Natl Acad Sci USA, 2011, 108(21):8541-8543.
10. Kolykhalov AA, Agapov EV, Blight KJ, Mihalik K, Feinstone SM, Rice CM. Transmission of hepatitis C by intrahepatic inoculation with transcribed RNA. Science, 1997, 277 (5325):570-574
11. Vilarinho S, Lifton RP. Pioneering a Global Cure for Chronic Hepatitis C Virus Infection. Cell, 2016, 167(1):12-15.
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