新冠疫苗潜在风险：ADE效应究竟有多可怕？
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本文要点：1、抗体依赖增强（ADE）效应主要发生在具有Fc受体的免疫细胞。许多病毒（包括冠状病毒）都发现了ADE效应的证据，主要表现是增强病毒感染能力。2、体外实验发现ADE现象，不代表一定会影响临床结果。3、提高抗体质量是减少疫苗ADE风险的关键。
撰文 | Gene
近来，各国的新冠疫苗研发纷纷进入三期临床阶段，新冠病毒（SARS-CoV-2） 疫苗的安全性问题再次进入公众视野。不少文章都提到，ADE效应可能是新冠疫苗的潜在风险。
什么是ADE效应？ADE全称Antibody-dependent enhancement，意为抗体依赖性增强，比较通俗的解释是：病毒在感染细胞时，由于某些原因，体内已有的相关抗体会增强病毒的感染能力。换言之，经自然免疫或疫苗接种后，再次接触相关病毒时，体内产生的抗体可能会增强其感染能力，最终导致病情加重。
那么，ADE在科学上是如何解释的？新冠病毒是否也存在ADE效应？我们应该怎样避免？本文将深入介绍病毒的ADE效应，希望帮助大家正确理解科学现象和科学结论。
抗体依赖性增强效应的发现
抗体（antibody）最早是由德国科学家贝林（Emil Adolf Von Behring）和日本科学家北里柴三郎（Kitasato Shibasaburo）共同发现的。他们发现，将感染破伤风杆菌的兔子血清注入小鼠体内，可以使小鼠免受破伤风杆菌以及破伤风毒素的侵害[1]。随后，贝林又给豚鼠注射了灭活的白喉杆菌和白喉毒素，发现豚鼠的血清也具有了抗白喉杆菌和白喉毒素的保护性[2]。因此，贝林认为免疫后的动物血清中会产生一种名为“抗毒素（antitoxin）”的保护性物质，可以与外来抗原（antigen）反应而起作用。
“抗毒素”也就是后来所说的抗体，1891年，德国科学家埃尔利希（Paul Ehrlich）首次使用了“抗体”（antikörper）一词[3]。后来科学家又发现抗体主要分为五种亚型：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM。
抗原（antigen）是指病原体上能够被免疫细胞特异性识别的分子。每个抗原可以有一个或多个抗原表位。抗原表位更加细致，它是抗原分子中决定抗原特异性的化学基团。免疫细胞（或抗体）主要通过识别抗原表位来与抗原相互作用，进而引发免疫反应。（见下图）
1964年，澳大利亚科学家Royle Hawkes在一次实验中意外地发现，在高度稀释的鸡抗体血清的环境中，黄病毒科的多种病毒对鸡胚成纤维细胞的感染性增强[4]。这一发现与“血清具有保护作用”的认识相矛盾，Hawkes对自己的发现产生了怀疑。
3年后，Hawkes终于证实，血清确实有可能增强病毒的感染性，并进一步发现，这一现象和血清中的IgG抗体有关[5]。抗体本是机体抵抗病毒入侵的盾牌，但病毒却可以“以子之盾，化己之矛”，依靠抗体的帮助入侵细胞。这是人类首次认识到病毒的抗体依赖性增强效应，但当时Hawkes并没能解释这一现象的具体机制。
现在，广义的ADE认为：
直到 1977年，登革热领域的先驱、著名病毒学家Scott Halstead才将登革热病毒（dengue virus，DENV）在临床上引起的重症登革热和ADE联系起来——部分感染者康复之后获得了对登革热病毒的免疫力，然而一段时间后，当这些患者第二次感染登革热病毒时，病情反而比第一次更严重。
登革热病毒分为不同的血清型（即病毒的亚种），实验发现，对I型、III型和IV型具有免疫力的猴子在接受II型病毒感染后，体内的登革热病毒不但没有被清除，病毒水平反而还明显高于其他猴子。Halstead进一步发现，登革热病毒在具有免疫力的猴子或人的外周血白细胞中复制得更快。基于种种证据，Halstead得出结论，ADE和白细胞有关：在有抗体的条件下，病毒可以在白细胞中大量复制[6-8]。
为什么发生在白细胞？
这要从病毒感染细胞的步骤说起。病毒在进入人体后，首先通过自身的膜蛋白与人体细胞表面受体结合，之后通过膜融合或细胞内吞作用进入细胞，随后释放遗传物质，进行复制装配，最后释放病毒“子代”，继续感染其他细胞。
病毒入侵白细胞的过程亦不例外。Halstead解释说，ADE是由白细胞表面的Fc受体（FcR）介导发生的。在抗体的Fab段识别和结合病毒后，抗体的Fc段与白细胞（包括单核巨噬细胞、B细胞、中性粒细胞等）表面的Fc受体相互作用，使病毒粘附于白细胞表面，促进了白细胞对病毒的内吞作用，相当于“引狼入室”，增强了病毒的感染能力。这也是目前ADE发生的最主要机制。
什么是抗体的Fab段和Fc段？一张图带你认识——
图1. 抗体即免疫球蛋白（immunoglobulin, Ig）分子，基本结构呈“Y”字形。Y字形的两臂是识别外来抗原的关键所在，所以也称为抗原结合片段（fragment antigen binding），即Fab 段；Y字形的根部称为可结晶片段（fragment crystallizable），即Fc段，主要负责调节免疫细胞活动。另外，Fc段也与ADE有关。| 作者作图
随后，著名病毒学家、香港大学公共卫生学院前院长Malik Peiris通过更详细的实验证据阐明了这一机制[9, 10]。Peiris发现，在西尼罗病毒（WNV，属于黄病毒科）感染巨噬细胞系的过程中，阻断白细胞表面的特定Fc受体与抗体Fc段的结合，就可以阻断病毒感染的ADE效应。其他研究者在登革热病毒和黄热病毒（YFV，属于黄病毒科）的实验中也得到了同样的结论[11, 12]。黄病毒科因为ADE而一时名声大噪。
ADE机制不止一种
1983年，马来西亚病毒学家Jane Cardosa发现了黄病毒科的另一种ADE机制。实验中，在IgM抗体存在的条件下，西尼罗病毒对淋巴瘤细胞的感染性增强。然而，像过去一样，阻断细胞表面的Fc受体，却不再有用；而如果阻断抗体Fc段与细胞表面的III型补体受体（CR3）的结合，则可以停止病毒的感染性增强作用[13]。
补体（complement）是血清中一组活化后具有生物活性的蛋白质，可对特异性抗体起到补充和辅助作用，主要介导非特异性免疫和炎症反应。补体系统包括补体固有成分、补体调控成分和补体受体（CR）。
这意味着，Cardosa实验中出现的ADE效应是由细胞表面的补体受体介导的。IgM抗体的Fab段识别并结合病毒后，抗体的构象改变，暴露出Fc段的补体结合位点——本来，这是为了激活补体系统，帮助抵抗病毒，然而出招便露破绽——补体系统被激活后，病毒-抗体复合物与靶细胞上的补体受体相结合，反把病毒送进了细胞内部，进一步增强了感染。
这一途径独立于Fc受体介导的ADE，因为Fc受体只在免疫细胞中表达，而补体受体表达的细胞类型则相对较广[14]，病毒加剧入侵的细胞范围也更广。
目前，Fc受体介导和补体受体介导是ADE最常见的两种机制。除了黄病毒科外，科学家们也相继在其他病毒科的多种病毒中都发现了ADE现象，其中机制亦不完全相同。
冠状病毒中的ADE效应
冠状病毒（CoV）中的ADE效应首次发现于1980年[15]。著名冠状病毒学家Niels Petersen对幼猫进行猫冠状病毒的感染实验，引发猫传染性腹膜炎（FIP）。实验中，他发现自然条件下猫传腹病毒FIPV*抗体阳性的幼猫比抗体阴性的幼猫发病时间更早，死亡也更快，也就是说对FIPV有免疫力的幼猫在被感染后，疾病反而更严重。
*注：FIPV是猫冠状病毒FCoV的一种。
一年后，研究者证实，预先注射抗FIPV血清或抗体（实验中称为被动免疫）的幼猫，在感染FIPV时，发病时间和死亡时间同样早于对照组的幼猫[16]。1990年，研究者给幼猫打FIPV疫苗（实验中称为主动免疫），在体内确认检测到抗体后，再用FIPV去感染这些幼猫，也得到了相同的结果[17]。至此，FIPV感染过程中的ADE现象终于广为人知。
又过了两年，研究者才发现了猫冠状病毒ADE效应的机制。原来，某些抗FIPV的IgG抗体可以增强FIPV对巨噬细胞的感染能力，且该过程和 Fc受体相关[18]。此后，对FIPV 的ADE效应的研究越来越多。
图2. Petersen与FIPV感染康复的小猫Tony[19]。
2005年，研究人员在实验中首次发现，针对人SARS冠状病毒（SARS-CoV）的抗体可以增强另一种SARS毒株对宿主细胞的感染[20]，并且在人B细胞和巨噬细胞中，SARS病毒的ADE效应与特定类型的Fc受体（FcγRII）相关，阻断这一受体可以阻断ADE的发生[21, 22]。
值得注意的是，SARS-CoV通过ADE感染巨噬细胞的过程，并非是通过单纯大量复制病毒加剧感染（图3A），而是干扰各种细胞因子信号（图3B），导致巨噬细胞在中后期负担过重，出现活化异常，炎症因子分泌增加，最终造成急性炎症和机体病理损伤[23, 24]。
图3. 不理想的抗体导致冠状病毒感染加剧的两种方式。绿色代表抗体，黄色代表细胞，细胞表面突起的蓝色为Fc受体。| 改编自参考文献[25]。
另一项针对MERS冠状病毒（MERS-CoV）感染的ADE的体外研究发现，有些不理想的抗体和病毒表面的刺突蛋白结合后，可以使刺突蛋白的构象发生改变，结果，不但病毒仍然可以和相应的细胞表面受体结合，同时抗体的Fc段也可以与细胞表面的Fc受体结合，反而让病毒更容易进入细胞[26]。这说明如果初次感染时诱导的抗体不够理想，也可能直接引发ADE效应。
基于SARS 和MERS冠状病毒的证据以及临床研究，已有研究者合理推测，新型冠状病毒SARS-CoV-2感染也存在ADE效应[27, 28]。最近的一项体外研究（预印本）显示，SARS-CoV-2的单克隆抗体MW05可能通过Fc段与靶细胞表面的特定受体（FcγRIIB）结合，引起ADE效应，具体结果仍需进一步验证[29]。除此之外，另一项预印本研究显示，在新冠病毒感染的重症患者中，IgG抗体可能会诱导巨噬细胞产生超炎症反应，进而损坏肺内皮细胞屏障的完整性，引发微血管血栓[30]。
什么是“不理想”的抗体？
决定抗体是否会引起ADE的因素主要包括：抗体的特异性、滴度、亲和力以及抗体的亚型[25]。
SARS 疫苗包括不同种类，针对刺突蛋白（S蛋白）的疫苗和核衣壳蛋白（N蛋白）的疫苗所选择的抗原不同，诱导出的特异性抗体也不同。在小鼠实验中，给小鼠打疫苗后， 这两类疫苗诱导出的特异性抗体滴度是相似的，随后，再让这些小鼠感染SARS-CoV，发现编码N蛋白的疫苗会诱导小鼠分泌更多的促炎症因子，小鼠体内某些白细胞的肺部渗透也相对增加，肺病理学变化相对更为严重[31]。
相似地，在猴子模型中，针对SARS-CoV的刺突蛋白的不同表位的抗体，其诱导的反应也各不相同，有些可以起到很好的保护作用，有些则容易引起ADE效应[32]。
抗体滴度低也容易引起ADE效应，例如在SARS或MERS冠状病毒感染过程中，如果增加抗体滴度则可以抑制ADE，并促进中和反应的发生[26, 33]。在中和反应过程中，高亲和力的抗体还会比低亲和力的抗体保护效果更好[34]。
具有中和作用的抗体叫做中和性抗体。中和作用指的是抗体Fab段与相应的抗原表位结合，封阻其受体结合位点或致其构象改变，使抗原无法进入细胞。
此外，抗体的亚型不同，其Fc段调节免疫细胞的功能也各不相同：IgM能够更有效的激活补体系统，产生促炎症反应，IgG则根据细胞表面不同的Fc受体来调节免疫反应，如在SARS-CoV感染过程中，有些类型的Fc受体（FcγRIIa和FcγRIIb）可以介导ADE发生，有些（FcγRI 和FcγRIIIa）则不能[33]。进一步的，同一类型的Fc受体的不同剪接体（isoform），引发的ADE效应也不尽相同[35]。
疫苗研发如何避免ADE？
在新冠疫苗的研发过程中，减少ADE风险的关键在于提高抗体的质量，主要包括抗原表位与佐剂的选择。
抗原表位的选择尤其重要。此前SARS疫苗的开发过程中，在小鼠或猴子身上，有些疫苗一定程度上可以引发ADE效应，或引起由嗜酸性粒细胞介导的免疫病理学变化[20, 23, 36]。究其原因，可能是疫苗中起主要贡献的优势抗原表位诱导出的抗体质量（主要是滴度）不理想。
所谓佐剂，就是预先或与抗原同时注射的物质。佐剂可以有效增强机体对抗原的免疫应答，也可以改变免疫反应类型。研究显示，在老年小鼠中，铝佐剂增强的灭活SARS疫苗可以诱导出高滴度的抗体，但却是不理想的抗体亚型。此外，不适当的佐剂还会改变免疫反应类型，进而影响免疫应答过程，引起肺病理学变化[36]。
除此之外，疫苗的接种途径也会影响其作用。针对同一种SARS 疫苗，分别经鼻腔途径或肌肉途径接种，再经病毒感染后，前一种途径的接种者出现的肺部病理学变化更少[37]。另外也有研究显示，利用生物手段为疫苗颗粒表面包装一层外壳，例如在登革热疫苗颗粒表面包装磷酸钙矿化外壳，可以在不影响其保护效果的同时，有效避免ADE现象的发生[38]。
从ADE的发生机制入手，也能为疫苗研发“避雷”。既然大部分ADE效应是由细胞表面 Fc受体介导发生的，那么封阻细胞表面的特定Fc受体，则可以防止病毒-抗体复合物与Fc受体结合，进而阻止ADE效应[39]。
要想实现这一过程，针对Fc受体的特异性抗体，或抑制结合过程的小分子抑制剂都是不错的选择，前者可以作为免疫抑制剂使用[40,41]。例如，临床上对重症COVID-19患者使用静脉注射免疫球蛋白，可以改善患者症状[42, 43]，但大范围是否安全有效还需进一步研究。
总之，通过封阻病毒-抗体复合物与Fc受体结合也是一种阻止ADE发生的手段，但是除了Fc受体外，ADE仍可以通过前述其他途径，如补体介导发生。
因此，在开发疫苗时，不但要保证诱导出高质量的中和抗体，最重要的是还要尽量选择可以诱导强细胞免疫的疫苗。实际上，机体清除病毒也依赖于细胞免疫，因为中和抗体只能对细胞外的病毒起作用，对于进入细胞内的“漏网之鱼”往往无能为力。病毒在细胞内会将其蛋白信息表达在感染的细胞表面，而杀伤性T细胞能够识别这些信息，从而发动攻击，将病毒与其感染的细胞共同杀灭。
同样重要的是，初次免疫（即疫苗接种）除了诱导出抗体外，还会产生记忆细胞。疫苗诱导的细胞免疫越强，激活的杀伤性T细胞就越多，转化的记忆性T细胞就越多，这样一来，在下次病毒感染时，免疫细胞行使功能的速度也就越快，从而有效地减少ADE的发生。因此，疫苗的种类选择也至关重要。
结 语
新冠疫苗研发至今，已公布的多项动物结果和临床试验结果均未出现明确的ADE证据。但是基于SARS疫苗和MERS疫苗的经验，笔者认为，在极个别新冠病毒单克隆抗体中发现ADE效应的确证，大概率只是时间问题。
虽然前文写到，已有研究初步表明新冠病毒的某些单克隆抗体在体外可能存在ADE效应，但目前证据仍不充分。更需要注意的是，体外实验与体内情况往往有较大差距，离临床表现更是相去甚远。机体经抗原免疫后，会出现针对多个表位的多克隆抗体反应，即便单个抗体具有ADE效应，也难以影响血清的中和性。
单克隆抗体是由单一B细胞克隆产生的、仅针对某一特定抗原表位的抗体。相应的，多克隆抗体是针对多种抗原表位的不同抗体。
另外，除了疫苗以外，开发单克隆抗体、制备抗体药物也是一种不错的选择。单克隆抗体具有分子精度，易于通过基因工程学编辑，如仅使用抗体的Fab段、或使用工程学对抗体的Fc段进行改造（如引入突变），都可以显著提高安全性[44]。
目前，世界各地的科研团队正在开发的新冠疫苗已有百种，其中至少30种已进入临床试验阶段（中国有10种），最快的已经开展临床III期，其余还有多种正在动物模型上开展试验[45]。同时，单克隆抗体的开发竞赛也正如火如荼。笔者认为，ADE不会成为新冠疫苗开发过程中的障碍。
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