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4月29日,万众期盼的瑞德西韦研究结果揭晓,然而,来自美国吉列德公司、来自美国国立卫生研究院(NIH)和来自《柳叶刀》最新发表的中国研究,三者给出的结论不尽相同,互有矛盾。中国项目研究负责人曹彬认为,中美研究在本质上属于两个不同的研究,研究结果不可相比。
一天之内,瑞德西韦的 3 项重要研究同时揭晓,然而结论却令人困惑。
4 月 29 日,美国吉利德公司官网发布信息称,在一项开放标签的3期试验中,新冠重症患者显示出临床改善,且越早接受瑞德西韦治疗的患者临床改善情况越好。
美国国立卫生研究院(NIH)网站同日公布消息称,一项 1063 名患者的随机对照试验的初步数据分析显示,重症患者中瑞德西韦组的康复速度快于安慰剂组。
而知名医学期刊《柳叶刀》则同日发表来自中国的研究显示,这项 237 名重症患者的随机对照研究显示,瑞德西韦组患者的临床获益与安慰剂组比较没有统计学意义,没有降低病死率。这正是此前世界卫生组织泄露数据所得出的结论。
图 | 新冠病毒电子显微镜照片。(来源:NIH)
全球 6 项瑞德西韦研究已经有了 3 个结果,如何解读呢?中国研究项目的负责人曹彬在接受DeepTech采访时称,中国研究和NIH研究不可比较,本质上是两个不同的研究。
中国研究样本不足
作者分析认为,与此前瑞德西韦同情用药情况相比,本来是预期此次研究有更加积极结果的,因为此次研究介入时间更早,且从氧气治疗措施看,入组患者症状更轻一些。
北京大学第一医院医学统计室主任姚晨认为,瑞德西韦被国内舆论称为“人民的希望”,这或可能带来期望偏信。曹彬的研究在全球首次采用了随机双盲、安慰剂对照设计,保障了试验结果科学性和可靠性,可有效避免来自研究者和受试者因对瑞德西韦期望所产生的各种偏倚,同时也为了更好地控制临床试验期间其它治疗措施的影响。他同时也是中国研究的数据与安全监察委员会成员。
姚晨告诉 DeepTech,如果招募到计划中 453 名患者的话,曹彬试验的统计功效为 80%,而 237 名患者入组让统计功效降到了 58%,这就意味着其研究说服力有所下降。
姚晨说,曹彬的研究是“第一个吃螃蟹”的瑞德西韦研究,试验设计很有挑战性,一些参数如指标改善时间不确定,只能估计。
有业内看法称,该研究的结论并不意味瑞德西韦无效,其研究价值主要体现在这个设定的目标人群中未达到预期的临床效果,其有效性的确定需要多个临床试验的验证。
对于曹彬等人的研究,纽约时报引述杜克大学医学中心教授埃里克·彼得森(Eric Peterson)看法称,中国研究的入组人数太少,不过如果瑞德西韦是特效药,也应该在此研究中显示出来。他认为,瑞德西韦应该用于轻症患者。
斯坦福大学全球卫生专家米歇尔·巴里(Michele Barry)则称,中国研究有样本不足的缺陷,不过如果在研究中使用高剂量或更早给药,可能会有不一样的结果。
这与曹彬等人在论文中的看法接近,他们认为,由于入组患者不足,那么这项研究就不能充分评估瑞德西韦在早期介入的临床获益情况。同时,此前的老鼠研究和灵长类研究显示,瑞德西韦的干预应该在感染早期,而武汉的研究中由于当时床位紧张,大量患者入组时已经较晚,这些都可能影响了研究结论。
美国研究的结论为何?
根据美国国立卫生研究院(NIH)官网消息,国家过敏症和传染病研究所(NIAID)这项研究结论来自 1063 名患者,是一项随机对照试验研究。这也是美国发起的第一项重症患者研究项目。
数据与安全监察委员会在 4 月 27 日进行了中期分析,结论是从主要结局指标看,瑞德西韦组的患者康复更快。接受瑞德西韦治疗的患者中位恢复时间为 11 天,而接受安慰剂的患者为 15 天。
对于病死率的比较,瑞德西韦组的病死率为 8.0%,而安慰剂组的病死率为 11.6%。
该试验的第一位受试者是一名钻石公主号游轮上的美国人,他自愿在布拉斯加大学医学中心参加试验。最终这项研究囊括了 68 个研究中心,其中美国有 47 个,欧洲和亚洲国家有 21 个。试验已经于 4 月 19 日停止患者招募。
白宫首席传染病专家、国家过敏症与传染病研究所所长安东尼·福奇(Anthony Fauci)对瑞德西韦表示看好。据纽约时报报道,他说,美国研究证明了瑞德西韦可以阻断病毒侵袭人体,可以帮助重症患者更快康复。
福奇说,NIH 这项研究中,瑞德西韦组病亡率较低,但没有显著统计学意义,不过这不是该研究的主要评价指标。
曹彬在接受 DeepTech 采访时认为,中美两国试验差异的主要原因在于研究终点的设置不同。
曹彬说,两者在本质上是不同的研究。”我们的结局评价是一个综合指标,打个比方就像考大学要看综合表现一样,更全面、更充分“;NIH 研究对康复划定的标准不适用于中国,比如住院无需吸氧即可作为康复标准之一,这在中国则不可行。
曹彬说,尽管 NIH 研究有上千样本,但因其没有经过同行评议,目前病人年龄、轻重症比例、从入组到用药的时间是多少天、病人随访时间等数据缺失,在这个意义上,这两项研究目前也是不能比较的。中国研究经过了非常严格的研究质量控制,提交到严格的医学期刊经过顶尖专家放大镜式的评议,“你有一点瑕疵,他都给你无限地放大”。
最新的消息称,美国 FDA 可能会紧急批准瑞德西韦的临床使用。据纽约时报和 CNN 称,FDA 官员正在和吉利德商谈将瑞德西韦提供给临床患者。截至 4 月 30 日,美国新冠肺炎病亡人数已经超过 6 万,确诊超过 105 万。
曾长期担任美国 FDA 新药审评员的思路迪医药首席执行官龚兆龙认为,这个审批可能是有条件批准,也“应该会批”。
福奇承认 NIH 的结果还需要同行评议,不过他看好瑞德西韦成为新冠药物。
华尔街日报引述加州大学戴维斯分校重症监护医生蒂莫西·艾伯森(Timothy Albertson)看法称,生存率是重症监护中很重要的一个指标,目前瑞德西韦治疗尚未实现这一目标,不过让患者早日康复也是很积极的试验结果了。
纽约时报引述前美国心血管疾病学会 (ACC) 主席、克利夫兰临床中心史蒂文·尼森(Steven Nissen)批评称,这项研究尚未公开数据,在没有同行评议的前提下,在政治背景下公开试验结果是非常做法,科学家需要看到数据而不是如此草率地发表评论。
曹彬也认为,“他们稍微有点急,至少应该把研究做完,踏踏实实的把所有的数据都核准、再经过严格的同行评议完了之后再发布”。
CNN 则引述世界卫生组织专家玛利亚·范·科克霍夫(Maria van Kerkhove)的说法称,现在对瑞德西韦下结论为时尚早,世卫组织通常会收集多项研究来进行审查。
曹彬等人在《柳叶刀》论文中建议,需要进一步瑞德西韦用于早期发病患者和高剂量研究,以及与其他抗病毒药物或抗体药物联合用药的研究。
吉利德发布消息的时间点让一些业内人士心生疑问:为何三项研究会同一天发布?有看法称,吉利德可能是提前获悉中国研究即将在《柳叶刀》刊发,于是选择抢先发布或可冲淡中国研究非积极结论的负面影响。
至少从吉利德目前股市表现看,该公司是 4 月 29 日瑞德西韦研究新闻的获益者:当天吉利德发布消息后,盘中大涨超过 8%,市值超过千亿美元。
本文经授权转载自微信公众号“DeepTech深科技”。
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