吸烟为何增加糖尿病风险？科学家们也许找到了关键

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说到吸烟有害健康，很多人第一反应想到的是肺癌，其实还有其他疾病和吸烟有关，比如糖尿病。那吸烟为何会增加糖尿病风险呢？请看最新的科学研究。

报道 | 学术经纬

吸烟有害身体健康。说到吸烟的危害，很多人会想到肺癌，这当然不假。不过吸烟还和很多其他疾病有关。譬如科学家们很早就发现，尼古丁的摄入会改变人体的葡萄糖代谢，增加罹患糖尿病的风险。今天最新上线的一篇《自然》论文，则在分子生物学的层面上找到了将尼古丁摄入和糖尿病风险进行联系的关键蛋白。该研究也登上了本期《自然》的封面。
图片来源：《自然》；作者：Ian Tragen这项研究由西奈山伊坎医学院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）的一支团队主导，他们的研究对象是一个叫做TCF7L2的转录因子。先前的研究发现，这个转录因子参与调控了胰岛素的分泌，与糖尿病有很大的关联。具体来看，它能促进一种叫做GLP-1的激素的分泌，后者可以促进胰岛素的产生。而GLP-1与其受体的结合又会反过来激活TCF7L2，形成一个正反馈的循环。研究人员们发现，这个与糖尿病有关的转录因子，还会在一个叫做“内侧缰核”（medial habenula，缩写mHb）的特殊脑区表达。有意思的是，这个脑区和尼古丁的摄入息息相关——里头的许多神经元都表达有烟碱乙酰胆碱受体。难道TCF7L2，会是把吸烟和糖尿病联系起来的关键吗？
为了测试这个想法，研究团队决定研究TCF7L2在这个脑区内的功能。他们设计了两种基因受改造的小鼠，一种全身组织里的TCF7L2功能会受影响，另一种的影响范围仅限于这个脑区。研究发现，与对照组相比，这两种TCF7L2功能受影响的小鼠，尼古丁摄入水平都会增加。对此，研究人员们也做出了解释：与尼古丁结合后，烟碱乙酰胆碱受体会让神经元产生“厌恶”反应，限制尼古丁的摄入。而如果尼古丁水平过高，这种受体就会变得“不敏感”，导致过量摄入尼古丁。TCF7L2的作用，就是协助这些受体恢复“敏感性”。然而，研究人员们随后却观察到了一个出乎他们意料的现象。通常来讲，摄入尼古丁会带来“高血糖反应”。但在这些小鼠中，尽管摄入了大量的尼古丁，它们体内的高血糖反应却得到了一定程度上的抑制。用美国国立药物滥用研究（NIDA）所配新闻稿里的一句话说，这似乎能避免 “出现糖尿病相关的血糖水平异常”。后续的研究解释了背后的机理，尼古丁摄入造成的血糖升高，原来还依赖于TCF7L2的正常功能。
本研究的图示（图片来源：参考资料[2]）综合来看，TCF7L2能够通过促进对尼古丁的厌恶反应，减少对尼古丁的依赖。但与此同时，它也会促进尼古丁带来的高血糖反应。为了证明这个脑区的确会直接对胰腺造成影响，研究人员们又做了一个精妙的实验。他们在小鼠的胰脏内注射入了一种特殊的病毒，它能沿着相连的神经一路传染，并表达绿色荧光。实验结果也证明，这些荧光最终也出现在了mHb脑区，表明存在一条直通胰脏，影响血糖代谢的神经通路。研究最后，科学家们做出的一个发现，则给这个模型又增加了额外的复杂性。他们指出，升高的血糖可能会抑制烟碱乙酰胆碱受体的功能，从而减少对尼古丁的厌恶感，增加尼古丁的吸收。这反过来又会增强尼古丁带来的高血糖效应，形成一个循环。
“这个意外发现表明在尼古丁使用和2型糖尿病发病之间，存在一个关联。它有望被用于对着两种情形的预防和治疗，”NIDA的主任Nora Volkow博士说道：“上瘾是一种大脑疾病。而本研究表明身体的复杂功能是如何精美地相互联系，表明我们需要更为整合，更为创新的研究。”“我们的发现很重要。它介绍了一种尼古丁上瘾的控制机制，还表明同样的机制会导致吸烟有关的疾病。过去，人们觉得这些疾病与烟草在大脑外的作用有关，”本研究的通讯作者Paul J. Kenny教授说道：“这些令人意外的发现表明，至少有一些和尼古丁致病有关的机理在脑部出现，且与尼古丁上瘾使用的是同一个环路。这也表明烟草导致上瘾和导致疾病的机制，在一些情况下可能是相同的。”

《自然》杂志对本文做了专门评述（图片来源：参考资料[2]）

《自然》杂志今日也对这项研究做了专文评述。评述中，作者们指出本研究为“尼古丁参与葡萄糖调控的机制”提出了新的洞见。不过TCF7L2在全身的各个组织中均有表达，它们的作用也同样有待评估。此外，我们还需要考虑尼古丁本身带来的应激反应对血糖造成的影响。当然，如果这项小鼠里的研究能够在人体内重复，或许能够帮助我们更好地理解烟草使用与糖尿病之间的关系。

参考资料

[1] Alexander Duncan et al., (2019), Habenular TCF7L2 links nicotine addiction to diabetes, Nature, DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-019-1653-x[2] Giuseppe Bruschetta & Sabrina Diano, (2019), Brain-to-pancreas signalling axis links nicotine and diabetes, Nature, https://www.nature.com/magazine-assets/d41586-019-02975-w/d41586-019-02975-w.pdf[3] Smoke signals: Study shows path linking nicotine addiction to increased risk for diabetes, Retrieved October 16, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-10/tmsh-sss101419.php[4] Nicotine addiction linked to diabetes through a DNA-regulating gene in animal models, Retrieved  October 16, 2019, from https://www.drugabuse.gov/news-events/news-releases/2019/10/nicotine-addiction-linked-to-diabetes-through-dna-regulating-gene-in-animal-models 

本文经授权转载自微信公众号“学术经纬”。

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