20世纪最伟大生物学家：生物学研究有什么特别之处？丨展卷

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弗朗西斯·克里克（Francis Crick，1916-2004）是公认的20世纪最伟大的生物学家之一。他与吉姆·沃森合作发现了DNA双螺旋结构，同时还预见了转运RNA的存在，提出了中心法则，领先破解了遗传密码表，为分子生物学奠定了基础。

《狂热的追求》是克里克对经典分子生物学一段发展历史的记录和总结，自1953年发现DNA双螺旋开始，至1966年破译遗传密码结束。并简短概述了自己的成长教育经历和专业方向选择。这本书的第13章“总结”堪称是这位卓越学者的生物学研究思想的精髓，特摘录于此，以飨读者。

《狂热的追求》（湖南科技出版社，2020年9月），点击书籍图片或文末“原文链接”可购买此书。点击“在看”并发表您的感想至留言区，截至2021年1月16日中午12点，我们会选出2条留言，每人赠书一本。

撰文 | Francis Crick
翻译 | 傅贺

生物学研究之所以特别，是因为漫长岁月中发生的自然选择。每一个生物体、每一个细胞、每一个生物大分子，都是长时间复杂作用的产物，这个过程往往可以追溯到数十亿年之前。这使得生物学跟物理学大相径庭。物理学，无论是它的基础研究，比如研究基本粒子及其相互作用，还是应用研究，比如地质物理学或者天文学，都跟生物学非常不同。固然，在后两个例子中，我们同样会处理漫长岁月内的变化，我们观察到的可能也是历史进程的终产物。美国大峡谷中层层叠叠的岩石是一个明显的例子。不过，虽然星系也会“演化”，但它们却不是通过自然选择发生的。在生物学之外，我们见不到类似于自然选择的过程：某种构型的精准复制，复制中出现的突变，稀有的突变日益普遍。即使我们可能偶然瞥见了这样的过程，它也不会一再发生、渐趋复杂。

生物学的另一个关键特征是同时存在着许多一模一样的复杂结构。当然，许多星星总体看来差不多，地质岩石中的许多晶体肯定也具有基本一致的结构。不过，一种类型的蛋白质，通常有许多完全一样的拷贝。如果仅仅是偶然因素，而没有自然选择的帮助，这种事件发生的概率微乎其微。

物理学的另外一个不同之处在于，它的结果往往可以表述为精炼、深刻，甚至与直觉相反的普遍规律。生物学里没有哪个理论可以与狭义和广义相对论，或者量子电动力学，甚至是简单如牛顿力学定律（能量守恒、动量守恒）相提并论。但是生物学也有它的“定律”，比如孟德尔遗传定律，它们往往是相当宽泛的总结归纳，而且会有显著的例外。物理学定律，我们认为，在宇宙各处都适用，这一点对于生物学很可能就不成立。我们不清楚外星生物（假如它果真存在的话）跟地球上的生物有多接近。我们可以相当肯定，它可能也受制于自然选择或者某种类似的机制，当然这一点也只是猜测。

生物学揭示的是机制，即化学组分造成的机制。在演化的过程中，古老的机制往往由于新机制的加入而发生改变。虽然奥卡姆剃刀原则在物理学中有用，但对生物学研究却可能有害。因此，用简单和优美来指导生物学研究恐怕失之草率。虽然有人认为DNA分子既简单又优美，但是我们不要忘了，DNA分子几乎肯定出现于生命的源头，而彼时自然界还非常简单。

生物学家必须时刻提醒自己，他们的观察对象不是设计出来的，而是演化出来的。也许有人认为，演化理论对于指导生物学研究会发挥很大的作用，但是实情并非如此。仅仅是搞清楚现在发生了什么都非常困难，要弄明白演化的进程更是难上加难。因此，演化的论据可以提示可能的研究线索，但是过于信赖它们则非常危险。除非对其中的机制理解得比较透彻了，否则我们很容易做出错误的推断。

所有这些因素都会使物理学家觉得难以适应大多数生物学研究。物理学家很容易就进行错误的归纳，编织出一个过于整洁、强大、干净的理论模型。不出意外，这些模型很少跟实验数据吻合。而要提出一个好的生物学理论，我们必须透过演化产生的叠床架屋，看到背后的基本生物学机制，但是我们也要意识到，它们可能已经被其他次级机制遮蔽。在物理学家看来无比复杂的进程可能是自然界中最简单的，因为大自然只会在现有的机制上添砖加瓦。

遗传密码就是一个很好的例子。谁会发明出这样一个包含了64个三联体的复杂机制？无疑，从理论上说，无逗号密码肯定最有吸引力。这个优美的解决方案基于一个非常简单的假定——可惜它完全错了。即便如此，遗传密码也遵循一定的简单规律——密码子都包含三个碱基。相比之下，摩尔斯电码中的代号有不同的长度，越短的符号编码越长的字母。这使得电码非常高效，但是大自然在一开始可能不会产生如此复杂的特征。因此，对于生物学里有关“效率”的论证必须保持必要的怀疑态度，因为我们不知道各式各样的生物体在演化过程中遭遇过什么具体问题。如果不了解这些，我们如何断定哪种“效率”在发挥作用。

从遗传密码的例子里，我们还可以得到更具一般性的教益。那就是，在生物学中，有些问题可能还不适合于理论探索，或者时机还不够成熟。这可能有两方面的原因。第一点我在前文已粗略提及——现存机制可能部分地源于历史偶然因素。另外一点是，所需的“计算能力”可能过于复杂，蛋白质的折叠问题似乎就是如此。

大自然毫不费力地执行着这样的折叠“计算”，无比精准，而且多条线索并行，这种综合能力让我们叹为观止。此外，演化可能已经形成了有效的策略，在诸多可能的结构中找到捷径，形成正确的折叠。蛋白质的最终结构是原子之间吸引力与排斥力的微妙平衡。对其中的每一个因素进行精确计算都非常困难，但是，要估测任何可能结构的自由能，我们必须估计它们的差异。另外，该过程往往发生在水溶液环境，所以我们还必须考虑到蛋白质周围的水分子，于是问题更加复杂。

这些困难并不意味着我们不应当寻找其中的普适原理（比如，水溶液中的蛋白质折叠的时候倾向于把疏水基团包裹起来），但这的确意味着我们最好搁置这样的问题，起码避免在过早的时候试图正面解决它们。

回顾分子生物学的历史，我们还可以得到一些教训，虽然我们在其他科学分支里也可以发现这样的先例。说来令人震惊，一个简单的错误观念就会使研究陷入困境。比如，我曾错误地认为DNA的每一个碱基都存在着至少两种构型。另一个更加严重的错误是，我认为核糖体RNA就是信使RNA。但是，看一看这个错误的观念是多么的“可信”吧。胚胎学家布拉克特（Jean Brachet）曾表明，凡是蛋白质合成旺盛的细胞，其细胞质里也含有大量的RNA。布伦纳和我知道，要把DNA中的遗传信息传送到细胞质里的核糖体，必须要通过某种形式的信使，而且我们假定了它必须是RNA。这两点我们都是正确的。但是，谁能如此大胆，敢说我们看到的RNA并不是信使RNA，而真正的信使是另外一种RNA？我们可能还没有检测到它们，或者它们的含量很低，或者很快就降解了。只有当逐渐积累起来的实验事实与基本假设发生冲突的时候，我们才可能放弃先入之见。但是，我们之前就敏锐地意识到了有些地方不对劲，而且我们一直在寻找漏洞在哪。正是这种对观念的不满使我们有可能发现错误所在。如果我们没有尽心尽力地思考这些矛盾之处，我们可能永远无法找到答案。当然，最终总会有人发现它的，但是这个研究领域可能进展得更慢——而我们将成为笑柄。

有一种经历很难诉诸笔端，除非你自己也曾亲历过，那就是：当正确的观念构造某一刻终于水落石出，如同顿悟，澄明之感在脑海中汹涌澎湃。你很快就看到许多之前难以理解的事实如何被新的假说妥帖地解释了。你可能会责怪自己为什么没早一点想到这个解释，它现在看来如此明显。但之前这一切都是云山雾绕。往往，要证明一个新的想法，我们需要一个不同的实验设计。有时候，这样的实验可能在较短的时间完成，如果成功，它就把假说牢牢地确定下来。在一年甚至更短的时间里，研究人员就能感受到“山重水复疑无路，柳暗花明又一村”。

前文（第10章“分子生物学中的理论”）讨论了一般的否定性假说（如果我们确实可以发现一个好的假说的话）的重要性，避免混淆过程本身与控制该过程的机制，特别是不要颠倒了次要过程与主要过程。尽管如此，在今天的理论工作中，一个常见的错误是，在提出了一个权宜之计之后就不再寻找真正的好模型。理论工作者几乎总是格外偏爱他们自己的想法，这往往是因为他们对这些想法格外熟悉。要理论工作者承认他珍视的理论固然有一定的合理性，但可能是完全错误的——这一点非常困难。

根本的问题在于，自然如此复杂，许多理论都可以一定程度上解释实验结果。如果说，优美和简洁对生物学来说可能是危险，那么我们凭借什么向导才能走出理论的丛林呢？对我来说，唯一真正有用的向导包含在实验证据里，虽然这种信息也不是没有危险，因为如我们见过的，有些实验结果往往误导人，甚至是完全错误的。因此，仅仅对实验证据有泛泛的认识是不够的，必须对许多不同类型的证据都有深刻的、批判性的洞察，因为你永远无法知道哪种类型的事实可能会提供解决问题的钥匙。

在我看来，采取这种办法的理论工作者寥寥无几。当遇到难题的时候，他们往往对理论做些小修小补，而不是寻找关键的实验检验。我们应该自问的是：我所构建的理论的核心特征是什么？如何检验它？是否需要某些新的实验方法来检验？

生物学的理论工作者应当认识到：仅仅凭借一个机智的念头把他们想象到的事实稍稍联系起来，很难提出一个有用的理论。第一次尝试就提出一个好的理论，可能性更加微乎其微。只有外行才会对他们的第一个“宏大、优美”的主意抱住不放，内行懂得他们必须经过多次尝试，不断提出理论，才有可能击中要害。而抛弃一个理论、追逐另一个理论的过程可以让他们获得批判性的、不偏不倚的态度，这对他们的成功至关重要。

理论生物学的工作在于建议新的实验。一个好的理论不但要提出预测，更要提出惊人的预测，而且日后证明是对的——如果这些预测在实验工作者看来非常明显，那还需要理论做什么？理论工作者们常常抱怨实验工作者忽视他们的工作，让理论工作者先提出一个惊人的理论，然后世界才会承认他对于复杂的问题可能别有洞察（尽管它并不总是正确的）。在此之后，那些本来忽视他的实验工作者们可能会提出一连串的问题，理论工作者也许难以招架。如果本书能帮助人们提出一个好的生物学理论，那就算不辱使命了。

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本文经授权节选自《狂热的追求》（湖南科技出版社，2020年9月版），有删节。

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