12个月研制出8种疫苗，科学界是如何做到的？ | Cell Press 新冠中心报道
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来源丨Cell Press
仍在肆虐的新冠肺炎疫情激励科研人员为疫苗研发付出非凡的努力。截至2021年1月10日，即新型冠状病毒（SARS-CoV-2）基因序列公布后整整12个月，已有8种疫苗获批使用。Michael Gross报道。
2020年1月10日，当时的“新型冠状病毒”基因组序列公布。不久之后，全球的研究人员开始利用这些信息开发新疫苗。序列显示，现在被命名为SARS-CoV-2的病毒RNA基因组只编码四种蛋白质，即刺突蛋白、包膜蛋白、膜蛋白以及核衣壳蛋白。该病毒球形外壳上突出的刺突蛋白像触角一样，既是与人体细胞的第一接触点，也是与细胞的血管紧张素转化酶ACE2对接的关键工具。因此，疫苗研发工作如果不是利用整个病毒，基本都集中在针对刺突蛋白或部分刺突蛋白产生免疫应答反应上。
随着事件的发展，新冠疫情在许多国家失去控制，疫苗研发工作成了紧急的优先事项。令人惊讶的是，通常需要几年时间的研发步骤在几个月内就完成了。此外，新发疾病的迅速扩散促进了临床试验对受试者的招募。按理说，大多数人并未接触过这种新型病原体，但是在用于确定疫苗保护性的III期试验中，不乏在接受疫苗或对照治疗后自然而然接触了该病原体的人。这就解释了为什么尽管疫苗研发非常迅速，但试验结果和其他获批的新疫苗一样稳健。
在病毒序列报告发布后的一年内，至少有一个国家批准了8种疫苗。这些疫苗主要分为三类，包括一种一年前市场上还不存在的疫苗。
图1 出路：随着冠状病毒在世界许多国家的失控蔓延，大规模的疫苗接种已经成为结束这种流行病的关键。图片来源：巴尔的摩县政府
传统的疫苗接种从人痘接种和开始使用牛痘来抵抗痘病毒开始，依赖于疫苗靶向病原体的弱变异体或减毒形式。虽然它们在概念设计上很简单，但也会带来一些风险，例如变异体毒性增强或引起免疫系统过度反应等。
在使用灭活病毒而非减毒病毒的方法时应避免这些风险，从而确保病毒颗粒在保持完整的前提下，在任何情况下都不能在患者体内复制。例如，从1885年巴斯德使用的减毒病毒到灭活病毒颗粒，狂犬病疫苗的发展就经历了这一过程。这种方法的主要步骤包括让病毒在Vero细胞培养物（一种来源于猴肾上皮细胞的细胞系）中复制，然后用甲醛等化学物质处理。病毒的产生需要3级生物安全设施，与纯合成疫苗相比，这是一个缺点。
在中国开发的几种疫苗都基于化学灭活的新冠病毒。科兴生物技术公司（Sinovac）将该病毒与氢氧化铝联合使用，将后者作为其疫苗CoronaVac的佐剂，该疫苗获得批准在中国以及印度尼西亚、巴西和土耳其紧急使用。国药集团（Sinopharm）与武汉和北京的研究实验室分别开展了疫苗研发项目。武汉的BBIBP-CorV疫苗已在中国、巴林岛和阿联酋获得常规批准，而且在其他几个国家获得了紧急使用批准。
印度医学研究委员会与印度海得拉巴的Bharat Biotech公司也采取了这种方法对其疫苗BBV152（Covaxin）进行研发。印度在1月初批准了这种疫苗的紧急使用，尽管从去年11月底开始的III期临床试验结果还并未公布。
02病毒载体疫苗
研发新疫苗的第二条长久之路是使用非复制型病毒作为载体，靶向可提高免疫反应所需的目标疾病成分。该方法被称为载体方法。英国牛津大学的疫苗研发团队在过去的十年中一直在开发和应用这种载体，基于引起黑猩猩普通感冒的腺病毒。尽管该团队还使用了人类腺病毒，但他们改用了黑猩猩病毒，以避免患者体内预先存在针对该载体的免疫力。
牛津大学的研究人员利用了一个名为ChAdOx1的平台，开发了针对各种疾病的候选疫苗，包括一种用于防治中东呼吸综合征（MERS）的疫苗，而该病毒与新冠病毒属于同一家族。与新冠病毒相比，MERS冠状病毒（Mers-CoV）的致命性更强，但传染性更低。因此，虽然这种病毒从骆驼身上经过物种跨越感染了人类，发展出了人畜共患病，但这种疾病暴发大多仍局限于中东地区（Curr. Biol. (2020) 30, R191-R194）；如果有一种能够防治该类疾病的疫苗，就可能会在未来的暴发中挽救生命。牛津MERS疫苗已经在英国完成了I期临床试验，但遗憾的是，该疫苗在沙特阿拉伯的进一步试验因新冠疫情而被迫中断。
世界卫生组织（WHO）曾就病因不明的疾病X流行提出防备计划，为了实现其目标，牛津实验室准备使用ChAdOx1平台应对新的挑战。因此，在研究人员掌握病毒基因序列的信息，且COVID-19开始在全球范围内传播时，由Sarah Gilbert领导的研究团队就立刻着手利用该平台和过往经验来抗击这种新疾病。
在成功进行动物试验后，他们于3月底开始招募受试者进行临床试验。为了扩大试验和生产规模，他们与制药公司阿斯利康（AstraZeneca）进行了合作。尽管这些临床试验的发展速度比通常的疫苗开发速度快得多，但疫苗研发团队的科学家们强调，它们与其他疫苗一样都进行了同样全面的测试。截止至2020年底，超过30000名受试者参与了试验，III期试验的初步结果也已经得到了报道，英国批准了该疫苗的紧急使用。至2021年1月13日，该疫苗在印度、摩洛哥、阿根廷和萨尔瓦多也获得了类似的批准。
已经在俄罗斯投入使用的俄罗斯“卫星V”疫苗（Sputnik V），以及已在中国获得紧急使用批准的、由中国康希诺生物公司（CanSino Biologics）生产的一种疫苗也应用了与上述疫苗研发相同的原理。
然而，出人意料的是，在寻求欧盟和美国有关当局严格规定批准的新冠疫苗竞赛中，胜利者来自一个全新的方向。这是一家位于德国美因茨的生物技术初创公司——BioNTech，由一对夫妇Uğur Şahin和Özlem Türeci共同创立，他们希望使用信使RNA来“改造”免疫系统并用于多种医疗目的，包括治疗癌症的个性化免疫疗法以及自身免疫病的治疗。该初创公司在其发展之路上的首个成功可以追溯到几年前。他们最近发表了治疗多发性硬化的潜在疗法的临床前结果（Science(2021)371, 145-153）。
当新冠疫情暴发时，他们想到了使用已建立的mRNA递送平台来制备疫苗。冠状病毒本质上使用mRNA作为其基因组，因此，这种疫苗研发方法虽然很新颖，但并未偏离病毒的感染方式。BioNTech所采取的方法将mRNA包装在脂质纳米颗粒（LNP）中，而并非使用完整的病毒颗粒。
BioNTech的研究人员首先测试了两种不同的mRNA构建体，一种编码刺突蛋白受体结合域三聚体，另一种则编码整个刺突蛋白，且包含用于提高结构稳定性的两个脯氨酸残基。初步试验表明，第二种药物设计产生的副作用比第一种设计少，因此，带有工程化全长刺突蛋白的药物BNT162b2进入了与美国制药公司辉瑞（Pfizer）合作进行的全面临床试验。
在40,000例患者中进行的III期临床试验表明，在第二次给药后一周内，超过90％的患者获得了免受重症COVID-19的保护。但疫苗在多大程度上可以防止轻症并阻断该病的传播仍有待确定。此外，截止至2020年12月获得的测试结果不足以支持该疫苗用于孕妇和16岁以下的儿童。
自冠状病毒序列发布以来不到11个月，2020年12月2日，一种名为Tozinameran的疫苗（辉瑞公司的商品名为Comirnaty）已在英国获得紧急使用批准。12月21日，该疫苗获得了欧盟委员会的全面监管批准。随后，美国食品药品监督管理局（FDA）和许多其他国家也相继批准了该产品。
除了保护世界免遭大流行所需要的巨大产量外，与Tozinameran有关的主要挑战是疫苗的后勤保障。由于这种疫苗需要在–70°C下存储，因此很难在无法获取冷冻设施的偏远地区进行分发。
位于马萨诸塞州剑桥市的美国Moderna公司（其名称暗示了使用基因修饰RNA的理念）与美国国家过敏与传染病研究所（NIAID）合作，采用了类似的方法，将信使RNA包装在包含经过修饰的刺突蛋白的LNPs中。此外，Moderna的疫苗成分还包含乙二醇等稳定剂，这也是使其易于储存的手段之一。该疫苗名为mRNA-1273，可在普通冷藏箱中保存一个月，或在–20°C下保存四个月。它已获得美国、英国和加拿大的紧急使用授权，并获得了欧盟的全面监管批准。
04其他选项
截至1月中旬，已有8种疫苗被各个国家当局批准常规使用或紧急使用。所有这些疫苗都属于上述类别之一。然而，在仍在测试的候选疫苗队列中，也出现了使用其他方法的疫苗。
美国Novavax公司以蛋白纳米颗粒的形式应用刺突蛋白，其使用的方法也被称为亚单位疫苗。目前，该候选疫苗的III期临床试验正在美国和墨西哥进行。其他几家公司也正在研究基于整个刺突蛋白或其受体结合域的蛋白构建体。古巴哈瓦那的Finlay研究所已经启动了一项II期试验，将刺突蛋白与破伤风疫苗结合，该疫苗由破伤风毒素蛋白的非活性形式组成，即破伤风类毒素。
加拿大Medicago公司使用经过修饰的烟草属植物表达病毒样颗粒（VLPs），这一候选疫苗的II期试验于2020年11月开始。
总的来说，这场大流行给疫苗研发带来了独特的推动力，既带来了更快的结果，也产生了新的方法。通常需要几年时间的研发步骤在几个月内就完成了。
由于包括美国、英国和巴西在内的多个国家在疫情防控方面都遭遇了失败，目前疫苗被广泛认为是世界摆脱新冠疫情危机的唯一途径。公众对疫苗的信任对于保证其研发所需的参与程度至关重要，来自NIAID的Anthony Fauci及其团队在对美国情况的一篇综述中也强调了这一点（Ann. Intern. Med. (2021) https://doi.org/10.7326/M21-0111)。
该病毒是否能进化到突破现有疫苗的保护作用已然是一个突出的问题。与其他RNA病毒相比，SARS-CoV-2突变相对较少（Curr. Biol. (2020) 30, R1455-R1457），但由于该病毒在许多地区不受控制的传播为其提供了充足的复制周期，现在有几种新的变异引起了人们的关注，因为它们可能比在武汉发现的原始菌株更具传染性。
到目前为止，所有发现的变异似乎都无法绕过现有的疫苗。然而，如果能够规避疫苗的变异进化，包括新型mRNA疫苗在内的某些疫苗可能会在几周内适应新的病毒序列。如果另一种新的冠状病毒跨越物种屏障在人类中传播，现有的疫苗也能带来希望，而这种情况随时可能发生。有了第一个新冠疫情年的教训，我们将能为下一次大流行做出更好的准备。
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