高龄产“父”，该喜？该忧？
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精子老矣，尚能用否？
撰文 | 阿拉蕾（同济大学医学院内科学硕士）、晓蕊（上海交通大学医学院妇产科学博士）
由于社会、经济、工作压力、高学历教育等因素的影响，夫妇结婚、生育的年龄越来越晚。近年来，我国逐步放开计划生育，有意愿生育二孩、三孩的男性也越来越多。众所周知，随着女性年龄的增加，生育力逐步下降。但是，年龄对男性生育力的影响，似乎关注度较低。在我们的传统中，男性常有“先立业，后成家”的思想，也常拿出一些名人的例子来：赌王78岁生女，齐白石79岁得子……能不能生，似乎主要看女方的因素。
何鸿燊与最小的女儿何超欣丨来源：网络
事实真是如此吗？
男性的生育年龄真的没有上限吗？
男性终生具备生育能力——理论上是
“理论上”！
一切要从精子的发生说起。精子来源于睾丸，严格意义上，来源于睾丸的精曲小管。精子的发生始于干细胞的分化，干细胞（stem cell）中的“干”，意义为“起源”，即“起源细胞”，具有无限的自我更新和分化潜能。精子的发生过程可以简单归纳为：干细胞→精原细胞→初级精母细胞→次级精母细胞→精子细胞→精子。只有当精原细胞的总体数量显著减少时，干细胞才会进入分化阶段。男性精子的发生在性成熟后持续进行，直至个体死亡。
年龄增加，尤其是到了50岁以上，精子质量有变化吗？有关睾丸组织学以及精液质量，在这方面缺少具有代表性的数据，现有数据之间也存在差异，因此难以给出圆满的解答。
组织学方面，并未发现老年人的睾丸体积有普遍萎缩的情况；精液质量方面，由于各研究所纳入人群的特征不同，精子活动能力、精子浓度、精子数量等指标结果存在差异。有研究显示，60岁以上生育过的老年人，各指标（例如睾酮水平、精子数量等）与年轻父亲之间无明显差别；也有研究显示，在25~50岁的人群中，精子浓度随年龄增长逐渐降低[1]。总体来说，与女性绝经期相比，男性的生育功能不会突然丧失，从理论上来说，男性终生具备生育能力。
为什么说“理论上”？
精子的发生过程受许多因素的影响，包括基础疾病（例如：慢性肾功能/肝功能不全、糖尿病等）、内分泌水平、电离辐射、药物、重金属、吸烟、饮食、饮酒等，也与特发性因素有关。前面的都好理解，什么叫“特发性因素”？就是说人群中精子质量已经发生了系统性改变。根据既往研究，当精子浓度＜30~55×106/ml时，生育能力开始下降。但是，过去15年内的多项研究报道，年轻男性（18~21岁）的中位精子浓度为41~55×106/ml，这说明相当比例的男性精液质量不佳，而这种普遍的下降趋势已经持续了几十年[2]。甚至，世界卫生组织（WHO）人类精液实验室检验手册更新[3]时，把部分精液质量指标进行了下调。
WHO精液质量指标更新[3]（点击看大图）
中国的数据也不容乐观。在15年（2001~2015）的观察期内，研究者共对30636名青年男性（平均年龄21.6岁）进行了精子质量评估。结果显示，精子浓度由68×106/ml下降至47×106/ml，正常形态比例由31.8%下降至10.8%，合格捐助者的比例由55.8%下降至17.8%[4]。
此外，很多与精子生成本身无关的男性疾病也会影响受孕的成功率。例如输精管疾病、阴茎勃起功能障碍（ED）、射精障碍等。说起不孕不育，人们会自然地把目光首先投向女方。事实上，虽然关于不孕原因的数据在各地区有所差异，但总体来说，单纯为女方原因的占约1/3，单纯为男方原因的占约1/3，男女双方都有问题的占约1/3。
没有任何疾病
没有任何不良生活习惯
是否就代表“老来得子”不是难事？
但是，生娃，
也希望要生一个健康的娃！
让我们先来看一组数据。
首先，是妇产科领域的权威杂志 Human Reproduction update 在2020年发表的一篇Meta分析。众所周知，高龄女性会对生育造成不利影响，而这项分析结果显示，高龄男性同样与自然流产的风险增加有关。30~34岁、35~39岁、40~44岁、≥45岁年龄组，流产风险分别增加4%、15%、23%和43%。与女性相比，可能男性年龄增加带来的影响没有那么明显，但也同样需要引起重视。[5]
第二，孩子出生，对全家来说都是高兴的事情。但是，全球著名的四大医学期刊之一《英国医学期刊》（BMJ）抛出了一组数字。科学家对美国2007~2016年出生的、共40 529 905名新生儿及其父母的资料进行了分析，排除了母亲的诸多影响因素后，父亲年龄＞45岁，早产的概率提高14%，孩子患癫痫的概率提高18%，新生儿低体重的发生率提高14.5%，孩子进入重症监护室的概率提高15.1%，需要机械通气的概率提高8.6%，出现其他并发症的概率提高12.2%。[6]
第三，在现实生活中，如果孩子在生长发育过程中出现问题，人们会首先把目光投向母亲。但是要知道，父亲的精子对受精卵也有一半的贡献，不能把锅都甩给母亲。例如，自闭症是广泛性发育障碍的一种代表性疾病。有研究对132271名儿童进行回顾性分析，发现父亲年龄超过40岁，子代自闭症的发病率是父亲年龄＜30岁的5.75倍[7]；另有一项研究，对14231名自闭症患儿与56924名健康儿童进行分析后也发现，40岁以上男性所生育子代的自闭症发病风险是20岁男性的3.3倍[8]。不仅是自闭症，男性高龄生育与子代患精神分裂症、情感障碍、白血病、中枢神经系统疾病等风险增加也多有报道。
等一下
不是说，男性“终生”具备生育能力？
就算精子数量、浓度上有所降低
那也就是“量”的变化
为何还会造成上面说的这些不利影响呢？
没错，除了量变，还会有质变！
我们就重点谈谈基因的那些事儿！
基因是个体的遗传密码，而染色体是基因的载体。基因异常，会增加不育、胎停、流产、出生缺陷的风险。高龄女性不孕的原因中，非整倍体（即：染色体数目异常）是重要原因之一。什么叫“非整倍体”？精子或卵子的染色体为23条，以n表示；胚胎细胞的染色体是46条，以2n表示，是整数倍。“非整倍体”是指细胞内染色体数目增加或减少了1条或数条。例如，某号染色体少了1条，就叫单体型（2n-1）；某号染色体多了1条，就叫三体型（2n+1）。（详见《生娃有危险？怕娃不健康？冻卵可取吗？破解“高龄”女性生育难题》）
和卵子相似，精子也会出现非整倍体。出现非整倍体的主要原因也是在减数分裂期，染色体未正确分离。有数据显示，非整倍体精子的发生率为5%~7%；年龄和非整倍体发生率之间的关系，尚缺少质量较高的研究，现有研究结果并不统一。
在自然流产和先天缺陷中，非整倍体可以来源于父亲、母亲，也可以来源于受精卵最初的几次分裂。随着人类基因组工程的进展，现有研究发现，除了少数几种染色体异常的类型，84%~100%常见非整倍体异常来自卵子染色体数目的异常，只有0~7.7%来自精子[9]。因此，与女性相比，男性非整倍体精子对后代的危险性较小。
既往对精子质量的常规检测，主要包括精液量、精子数量、精子密度、正常形态等。近年来，精子DNA碎片（SDF，sperm DNA fragmentation）成为评价精液质量的新指标。SDF是指各种原因下，精子核DNA或线粒体DNA发生单链或双链断裂，导致父源基因完整性受损的情况。造成SDF的具体机制尚不明确，目前主要有精子成熟障碍（注：精子对自身DNA修复的能力和环境适应能力降低）、精子凋亡异常（注：细胞通过某种方式逃过了正常的凋亡途径，而产生了异常精子）和氧化应激（注：外源性、内源性活性氧的影响）3种学说。
精子碎片化率（DFI，DNA fragmentation index）对男性生育影响的研究也不断增加，在这里举几个例子。
1、DFI与男性不育。有研究显示，正常精液中，DFI为13.0±7.3%；在不育男性精液中，DFI达到40.9±14.3%[10]。此外，DFI与常规精液检查指标（精子计数，精子形态，精子向前运动率）呈负相关[11]。就是说，DFI值越高，常规的精液检查指标也越差。
2、DFI与反复流产。国内有研究显示，有反复流产史患者的丈夫，有37.5%的精子DFI＞30%，而正常生育者的丈夫中仅有25.8%有这样的情况。[12]
3、DFI与胚胎发育及子代健康。对于自然受精的胚胎，较高DFI可能导致胚胎遗传不稳定，子代出现遗传性疾病或先天性疾病的风险增加；对于辅助生殖技术培育的胚胎，还可能会降低移植成功率。
年龄与DFI之间的关系，较多研究均已证实。国外研究显示，45岁以上男性精子DFI水平为32.0%，30岁及以下男性则为15.2%，前者是后者的两倍。40岁以后，精子DFI水平快速增加，30~35、35~40、40~45岁男性的精子DFI分别为19.4%、20.1%、26.4%[13]。国内的研究结果与国外的趋势基本相符，＜35岁、35~39岁，＞40岁男性的DFI分别为15.4%、17.2%和21.1%。[14]
需要说明的是，这里仅针对非整倍体和DFI进行了讨论，除此以外，高龄男性的DNA突变、表观遗传学的改变，也都会对子代健康产生影响。因此，当高龄男性有生育需求时，精子的遗传学评估也有其必要性，在临床上也越来越受到重视。
的确，与女性相比，男性生育力可以维持的时间较长。戒烟、戒酒、生活规律、适当锻炼、有病治病的情况下，身体状态在一定程度上还是可以靠努力保持。然而，衰老是无法避免的，年龄增长是不可改变的事实。高龄喜得子女的例子的确存在，但同样伴随着“概率”和“风险”。随着辅助生殖技术的发展，高龄男性可以通过体外受精（IVF）或卵胞浆内精子注射（ICSI）等方式来助孕。
但是，辅助生殖技术并不能保证可以排除所有可能存在的遗传学异常，尚有许多问题等待人们去解答。还是那句话，除了在准备生育前进行孕前咨询和相关医学检测，最好的办法就是“在合适的时间，做合适的事”。
参考资料
[1] 主编 郭应禄，辛钟成，金杰. 男性生殖医学（第2版）.北京大学医学出版社.2016.
[2] Helena E Virtanen, Niel Jorgensen, Jorma Toppari. Nat Rev Urol. 2017; 14(2): 120-130.
[3] 谷翊群等 译. 世界卫生组织人类精液检查与处理实验室手册（第五版）. 人民卫生出版社. 2011）
[4] Chuan Huang, Baishun Li, Kongrong Xu, et al. Fertil Steril. 2017; 107(1): 83-88.
[5] Nadia A du Fosse, Marie-Louise P van der Hoorn, Jan M M van Lith, et al. Hum Reprod Update. 2020; 26(5): 650-669.
[6] Yash S Khandwala, Valerie L Baker, Gary M Shaw, et al. BMJ. 2018; 363: k4372.
[7] Reichenberg A, Gross R, Weiser M, et al. Arch Gen Psychiatry. 2006; 63(9): 1026-1032.
[8] Buizer-Voskamp JE, Laan W, Staal WG, et al. Schizophr Res. 2011; 129(2-3): 128-32.
[9] 史庆华，许波，杨庆岭，等. 中国科学技术大学学报. 2008；38（8）：883-889
[10] Sergerie M, G Laforest, L Bujan, et al. Hum Reprod. 2005; 20(12): 3446-3451
[11] Oya Sena Aydos, Yunus Yukselten, Fuat Kaplan, et al. Turk J Urol. 2015; 41(4): 191-197
[12] 刘成军，王蔼明，商微，等. 中华男科学杂志. 2011；17（7）：619-621.
[13] 2Sergey I Moskovtsev, Jennifer Willis, J Brendan M Mullen. Fertil Steril. 2006; 85(2): 496-9.
[14] 乜照燕，吴海峰，张娜，等. 中国计划生育学杂志. 2012；20（1）：30-36.
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