新冠病毒Delta变异株强势反击，防疫需借鉴疫苗的现实世界数据丨117三人行

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是否需要打第三针疫苗加强针？什么人应该打？什么时候打最好？社交隔离政策应当收紧还是放宽？……其他国家和地区对新冠疫情流行病学数据的密切观察和分析，有助于我们做出适当的防疫决策。

撰文 | 史隽

虽然以色列的新冠疫苗接种率在全世界处于领先地位（已有超过80%的成年人接种了疫苗），但最近一段时间，以色列疫情似有卷土重来的迹象，新冠病毒Delta 变异株的病例急剧增加。据以色列耶路撒冷希伯来大学的报告，15岁以上的新增病例中有90%是已经完成疫苗接种的人。7月23日，以媒称辉瑞疫苗阻止Delta变异株传播的效力仅有39%，但仍可预防重症。

同时，美国各地的新冠病例也有所增加，类似的，也是相当一部分的确诊病例是已经完成疫苗接种的人，通常被称作突破性病例。截至 7 月 17 日，马萨诸塞州统计有 5,166 例突破性病例。其中，272人住院并存活；有 80 人去世，其中23 人没有住院而死亡；57 人在住院后死亡。马萨诸塞州的居民完全接种了疫苗有4,344836 名，占所有居民的63%。

很多医生认为，疫情反复的最大原因是Delta 变异株的传染性是原始毒株的两倍。

图1：新闻报道美国马萨诸塞州新增感染人数增加^[1]

个人认为，这一波疫情反复可能有以下4个原因：

• 变异株的传染力增强了。

• 疫苗的有效率随着时间减弱了。

• 疫苗对变异株的有效性减弱了。

• 接种了疫苗的人更容易大意，不注重基本防护。

除了Delta变异株，目前到底还有哪些变异株值得担心呢？
今年2月初，我曾对当时已经出现的新冠病毒变异株做了一次梳理（详见《新冠病毒变异株大梳理：变异必将继续，人类何去何从？| 117三人行》）。自那以后，又出现几个新的变异株。5月31日，世界卫生组织采用了一个新的系统来命名新冠病毒变异株。
在更改命名之前，这些变异株除了有科学界常用的字母+数字名称，还通常用首次发现它们的国家/地区来提及。例如，首先在英国发现的 B.1.1.7 通常被称为“英国变异株”，而 B.1.351 被称为“南非变异株”，较新的 B.1.617.2 则被称为“印度变异株”。
新的命名系统使用希腊字母，而不是民间常用的国家名称，也不用科学界常用的“字母+数字”模式。这样做，可以避免给这些国家带来污名，另外，希腊字母更易于发音，适合普通大众的讨论，可以避免 “字母+数字”难记的坏处。同时，科学家们将继续使用“字母+数字”的命名系统。
命名系统避免污名化，并不是多此一举。
Delta 变异株在印度被发现，并在世界很多国家迅速传播开后，印度政府要求社交媒体平台删除有关“印度变异株”的内容。世卫组织担心，如果延用旧的命名方式，各国可能会因为顾虑新的变异株要用自己国家的名字来命名，而不愿意报告新变异株。
残酷的事实是：只要新冠病例一天不清零，就会有新的变异株出现。

新的变异株出现以后，科学家们会努力去了解清楚它们的特征，例如：

• 是否更容易传播？

• 是否会导致更严重的疾病？

• 当前可用的病毒测试方法是否能检测到？

• 对目前的新冠药物反应如何？

• 以及，目前被批准使用的疫苗对它们的防疫能力有没有减弱？

研究表明，到目前为止，新冠病毒有几个在刺突蛋白上的突变特别麻烦。带有这些突变的新冠病毒变异株所引起的病例，可能会让特定的单克隆抗体疗法变得不那么有效。这些突变包括：

• L452R突变。在好几个变异株中有。

• E484K 突变。在好几个变异株中有。

• K417N、E484K 和 N501Y 突变组合。Beta (B.1.351)变异株中存在。

• K417T、E484K 和 N501Y 突变组合。Gamma (P.1) 变异株中存在。

目前几个主要的新冠病毒变异株的特性可以用下面这张表格概括：
*引用文章尚未经过同行评审。




我们经常听到Delta 变异株更容易传播的消息，但Delta变异株到底和原来的新冠病毒有什么不同呢？最近一篇新研究进一步分析了这个变异株^[23]。

一个病毒传染力增强的原因可能有几种：

1. 从宿主身上脱落得更多。

2. 传染期加长，有更长的时间能从宿主身体脱落去感染别人。

3. 传染性增加，能更好地感染宿主细胞，与细胞表面的受体更好的结合。

4. 在环境中的稳定性增加，更耐湿热等。

研究者调查了中国大陆首次本地传播的Delta变异株感染，采集的167个病例均可追溯到同一个病例源头。流行病学数据分析显示：

• 暴露于病毒中后，感染 Delta 变异株的人更快地检测出阳性，这表明Delta 变异株在体内增长更快；

• 感染 Delta 变异株的人在首次检测时，病毒载量比感染2020年原始毒株的人高出 1000 倍。

这表明，与初始毒株相比，Delta变异株的潜伏期缩短了，而且感染者排出（散播）的病毒是过去的1000倍，这会大大增加密切接触者感染的几率。同时，潜伏期缩短也意味着感染Delta变异株后的人能更快具有传染性，就有更多机会感染其他人。也就是说，病毒传播更为高效了。
通过追踪病毒的传播路径并做系统发育分析，这份研究还发现，在这167个病例中，Delta变异株的传播途径有直接接触和间接传播，后者最有可能是通过气溶胶，而非污染物。换言之，Delta变异株的主要传播途径仍然是直接接触和气溶胶间接传播，而不是坊间传说的“更容易在空气中传播”。

图2. 实线表示高度置信的直接接触传播，虚线表示可能为间接传播^[23]。（点击看大图）

因此，Delta变异株传播率增加的原因主要有二：病毒量更多，传染速度更快。但传播方式没有变化。

现有疫苗对Delta变异株的有效性究竟如何，不同国家的研究结论也不完全相同。
最近有一项发表在《新英格兰医学杂志》上的研究，基于英国的现实世界数据，证实了英国公共卫生部在 5 月份发表的疫苗功效数据。这项研究发现，在英国，两剂辉瑞新冠疫苗接种完成后，预防 Delta 变异株引起的有症状病例的有效率为 88%，而对 Alpha 变异株的有效率为 93.7%。两针牛津-阿斯利康疫苗对 Delta 变异株的有效率为 67%，对 Alpha 变异株的有效率为 74.5%^[24]。
而一项来自以色列的小规模研究的初步数据表明，最近几周，辉瑞疫苗预防新冠感染的效果有所下降。根据以色列卫生部的数据，在 6 月 20 日至 7 月 17 日期间 (具体人数尚未公布)，Delta 变异株在以色列新冠病例中占主导地位，辉瑞疫苗两次接种完成后，在降低感染风险方面的有效率为 39%，降低有症状病例的有效率为 40%， 降低住院病例的有效率为 88%，降低重症风险的有效率为91% ^[25]。
以色列和英国的情况有两点值得考虑：
第一，以色列开始大规模接种的时间较早，疫苗的保护作用可能已经开始下降了。
第二，在英国，辉瑞疫苗两针的间隔是8周以上，而以色列是传统的3周间隔。
英国最初在 2020 年底将辉瑞新冠疫苗两针之间的间隔延长至 12 周。随着疫苗在英国的覆盖率提高，现在这一间隔已缩短到8周。一篇未经同行评审的预印本文章调研了 503 名 英国国家健康机构 (NHS) 工作人员打完辉瑞新冠疫苗以后的免疫反应^[26]。这些工作人员在 2020 年底和 2021 年初以不同的时间间隔接受了两次注射，当时Alpha 变异株正在英国迅速传播。第二针的1个月后，研究人员测量了这503人血液中的抗体水平。

研究结果表明：

1. 辉瑞疫苗两针间隔时间无论短还是长，总体上都产生了强烈的免疫反应。

2. 3周疫苗间隔产生的中和抗体比与10 周间隔少。

3. 第一针以后，虽然抗体水平有所下降，但 T 细胞（细胞免疫）的水平仍然很高。

4. 更长的间隔时间虽然导致总T 细胞较少，但其中一个特定的类型，被称为辅助 T 细胞，比例更高。而这种细胞是支持免疫记忆的关键。

这项研究的首席研究员 Susanna Dunachie 教授说，辉瑞疫苗两针比一针好，但两针间隔的时间可以根据情况灵活安排。对于英国目前的情况，她认为8周间隔是最佳时间。
这类对数据的密切观察分析虽然是在以色列、英国和世界其他国家和地区进行的，但是对别的国家的公共卫生政策有着重要的意义。例如，是否、什么时候需要打第三针加强针？需不需要恢复社交隔离？等等问题，都可以借鉴这些国家和地区的数据来做决定。
现有的新冠疫苗是针对还没有这些变异的病毒株研发的。虽然有研究表明现有的新冠疫苗对某些变异株的效力降低了，但这些疫苗似乎仍能预防感染以后的重症。确切的结论还需要进一步的研究，疫苗制造商也在开发针对这些变异株的新疫苗。

参考文献

[1] https://www.nbcboston.com/news/local/more-than-5100-breakthrough-covid-cases-reported-in-mass-at-least-80-have-died/2435719/.

[2] Davies, N.G., et al., Estimated transmissibility and impact of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7 in England. Science, 2021. 372(6538).[3] https://depts.washington.edu/pandemicalliance/2021/01/25/nervtag-note-on-b-1-1-7-severity/.[4] https://www.fda.gov/media/145802/download.[5] Wang, P., et al., Antibody resistance of SARS-CoV-2 variants B.1.351 and B.1.1.7. Nature, 2021. 593(7857): p. 130-135.[6] Shen, X., et al., SARS-CoV-2 variant B.1.1.7 is susceptible to neutralizing antibodies elicited by ancestral spike vaccines. Cell Host & Microbe, 2021. 29(4): p. 529-539.e3.[7] Edara, V.V., et al., Infection and mRNA-1273 vaccine antibodies neutralize SARS-CoV-2 UK variant. 2021: p. 2021.02.02.21250799.[8] Collier, D.A., et al., Sensitivity of SARS-CoV-2 B.1.1.7 to mRNA vaccine-elicited antibodies. Nature, 2021. 593(7857): p. 136-141.[9] Wu, K., et al., mRNA-1273 vaccine induces neutralizing antibodies against spike mutants from global SARS-CoV-2 variants. 2021: p. 2021.01.25.427948.[10] https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3779160.[11] https://cmmid.github.io/topics/covid19/reports/sa-novel-variant/2021_01_11_Transmissibility_and_severity_of_501Y_V2_in_SA.pdf.[12] https://www.fda.gov/media/145611/download.[13] Madhi, S.A., et al., Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) Covid-19 vaccine against the B.1.351 variant in South Africa. 2021: p. 2021.02.10.21251247.[14] https://ir.novavax.com/press-releases.[15] https://www.jnj.com/johnson-johnson-covid-19-vaccine-authorized-by-u-s-fda-for-emergency-usefirst-single-shot-vaccine-in-fight-against-global-pandemic.[16] Wang, P., et al., Increased Resistance of SARS-CoV-2 Variant P.1 to Antibody Neutralization. 2021: p. 2021.03.01.433466.[17] Deng, X., et al., Transmission, infectivity, and antibody neutralization of an emerging SARS-CoV-2 variant in California carrying a L452R spike protein mutation. 2021: p. 2021.03.07.21252647.[18] https://khub.net/documents/135939561/405676950/Increased+Household+Transmission+of+COVID-19+Cases+-+national+case+study.pdf/7f7764fb-ecb0-da31-77b3-b1a8ef7be9aa.[19] Jangra, S., et al., SARS-CoV-2 spike E484K mutation reduces antibody neutralisation. The Lancet Microbe, 2021. 2(7): p. e283-e284.[20] Annavajhala, M.K., et al., A Novel and Expanding SARS-CoV-2 Variant, B.1.526, Identified in New York. 2021: p. 2021.02.23.21252259.[21] Greaney, A.J., et al., Comprehensive mapping of mutations in the SARS-CoV-2 receptor-binding domain that affect recognition by polyclonal human plasma antibodies. Cell Host & Microbe, 2021. 29(3): p. 463-476.e6.[22] Garcia-Beltran, W.F., et al., Multiple SARS-CoV-2 variants escape neutralization by vaccine-induced humoral immunity. Cell, 2021. 184(9): p. 2372-2383.e9.[23] https://virological.org/t/viral-infection-and-transmission-in-a-large-well-traced-outbreak-caused-by-the-delta-sars-cov-2-variant/724.[24] Lopez Bernal, J., et al., Effectiveness of Covid-19 Vaccines against the B.1.617.2 (Delta) Variant. 2021.[25] https://www.cnbc.com/2021/07/23/delta-variant-pfizer-covid-vaccine-39percent-effective-in-israel-prevents-severe-illness.html.[26] https://www.pitch-study.org/PITCH_Dosing_Interval_23072021.pdf.

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