美国人最恐惧的病毒，疫苗研发失败了 | 丧钟何时鸣响（1）

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刚刚过去的10月24日是世界脊髓灰质炎日。脊髓灰质炎，俗称小儿麻痹症，是曾经几代人恐惧至极的魔鬼，因病致死、致残的孩童使无数家庭陷入悲惨的境地。如今，经过科研工作者和政策制定者的不懈努力，野生脊灰病毒几乎已不见踪影，但疫苗所引发的病毒突变仍是笼罩在人类头上的阴云。我们何时能像灭绝天花病毒那样，敲响脊灰病毒的丧钟？《返朴》特刊连载系列《丧钟何时鸣响》，讲述人类与脊灰斗争史的跌宕之旅。

撰文 | 何笑松（加州大学戴维斯医学院退休教授）


01

挥之不去的梦魇

年过六旬的笔者这代人中，不少人还有这样的记忆：儿时的一个玩伴，大病一场之后，就再也不能站立，更不用说和小朋友一起奔跑嬉戏了。大人告诉我们，那是“小儿麻痹症”。这个可怕的名称，从此深深地印在我们的脑海中，伴随我们长大。
后来，我们知道了这种病的正式医学名称是“脊髓灰质炎”，简称脊灰（polio），是由脊髓灰质炎病毒（脊灰病毒）引起的。再到了我们的下一代，出生后要吃糖丸（脊灰疫苗），这种病才慢慢消失了。
脊髓灰质炎的历史与人类文明一样久远。公元前14世纪的古埃及浮雕上，就有单腿细瘦变形的儿童和成人拄杖而立的形象。公元1789年，英国医生安德伍德（Michael Underwood）描述了这种疾病的症状为“下肢虚弱”。1840年，德国骨科医生海恩（Jakob Heine）研究了脊灰，作出第一份正式的医学报告，将其命名为“下肢瘫痪”，并且正确地指出它与脊髓的病变有关。瑞典儿科医生梅丁（Karl Oskar Medin）在1890年的一场脊髓灰质炎流行期间，首次对它进行了流行病学研究。由于海恩和梅丁的贡献，脊髓灰质炎曾被命名为“海恩-梅丁症”。

左起：海恩（1800-1879）与梅丁（1847-1927）

到了20世纪的前半叶，在欧美各国都出现过多次脊髓灰质炎的暴发流行，而且有愈演愈烈之势。二次大战后的1950年代，一项全美范围的民意调查发现，美国人最恐惧的东西有两样，第一个是原子弹，第二个就是脊灰。害怕原子弹的原因毋庸细述，对脊灰的惧怕，在很大程度上是源于1916年的一场脊灰大暴发。


02

1916：纽约脊灰恐怖

1916年6月6日，纽约市卫生部门接到报告，有两名儿童突发高烧、瘫痪。两天之后，又有4名儿童出现同样症状。4个孩子都不到8岁，都住在布鲁克林区，都出生于意大利移民家庭。医生诊断，他们都得了脊灰。五天之后，病例数达到33；再过一周，增加到150，而且从布鲁克林区扩散到纽约市的所有五个区。
负责应对这场脊灰暴发的，是纽约市卫生局长埃莫森（Haven Emerson）。在此之前的几十年间，美国各地陆续发生过一些脊灰疫情，但规模都不大。埃莫森坚定地相信，只要采取严格的控制措施，就一定能阻止任何传染病的扩散。他决定双管齐下，采取两条对策，一是改善卫生，二是隔离病人。
埃莫森认为，脊灰和其他传染病一样，在卫生条件越差的社区越容易流行。最早的几个病例都出自意大利移民家庭，就是因为当年的意大利移民普遍较为贫穷，居住环境卫生条件较差。因此他要求所有市民经常给孩子洗澡，清扫房间和院落，修复损坏的厕所和下水道，违反者将被课以罚款，甚至监禁。他下令市政工人更频繁地清运垃圾，冲洗街道，为此不惜每天消耗16000吨水。政府雇员每天都要捕杀几百只流浪猫狗，因为这些动物可能带有传播疾病的跳蚤。
另一项措施在埃莫森看来更为关键，就是对病患实行严格的隔离。他下令报纸逐日公布每一个新发现的瘫痪病人的姓名和住址，在他们的住处外张贴告示，警告邻居和路人。他要求病人使用专用的厕所，有专人看护，被褥要消毒，窗户要封闭。那些蜗居在狭小公寓里的贫寒家庭，自然没有条件采取这些居家隔离的措施，这些人家的患病儿童就被强制集中到医院里隔离，即使是违背父母的意愿。甚至有警察持枪破门而入，强行从家人手中夺走两岁的患儿，送进医院。纽约市民对这样的暴力执法怨声载道。布鲁克林一所公立学校的医务室有个护士竟然收到一封血书，上面画着骷髅和两根骨头，写着“你要是胆敢再向当局报告我们的（患病）孩子，我们就……把你像条狗一样干掉！”警方只好派人护送她上下班。
尽管采取了这些措施，但事与愿违，疫情仍在扩展，病人的数字逐日攀升，而且开始有患儿死亡。到了八月中旬，已经有5500人瘫痪，1500人死亡。惊慌失措的市民们开始逃离纽约市区，结果造成了纽约周边地区居民的恐慌。有些本地居民自发组织起来，挨家挨户搜寻可疑的外来病患，有些城市派出警察把守进城要道，堵截前来避疫的纽约人。美国联邦政府也被惊动，为了防止疫情扩散，下令所有纽约儿童必须持有健康证明，才能旅行到外州。
纽约市的这场脊灰直到九月底才结束。瘫痪病人的总数达到9000，绝大多数为10岁以下的儿童，死亡人数为2400，成为史上最严重的一次脊灰大暴发。通常情况下，脊灰瘫痪病人的死亡率为5%，这一次则超过20%，原因至今不明。整个1916年，全美国的脊灰瘫痪病例总数超过27000，死亡人数超过6000。
两年以后， 1918年的西班牙大流感在美国夺走了675000条生命。就死亡人数来说，1916年的脊灰暴发只是西班牙大流感的百分之一，二者自然不能相提并论。但在某种意义上，脊灰的危害更甚于流感。流感痊愈后通常少有后遗症，脊灰造成的残疾则伴随患者终生。目睹幼弱的孩子拖着畸形的残肢艰难爬行，更是所有父母心头无法消除的永远之痛。


03

揭开灾难之谜

纽约的脊灰暴发过后，埃莫森本人被迫承认，他采取的那些公共卫生措施没有起到预期的效果。可是为什么对控制其它一些传染病行之有效的措施，对脊灰却不起作用？
当时的纽约市，从市政官员到平头百姓，无人知晓引起脊灰的真正原因是什么。其实,八年前的1908年，在欧洲维也纳有两位医生兰斯廷纳（Karl Landsteiner）和波珀（Erwin Popper）已经研究过它的病因。他们解剖了一名死于小儿麻痹症的9岁男孩，从尸体取出脊髓，磨碎后以一种特殊的过滤器滤除细菌，然后分别注射到不同的动物，包括两只恒河猴体内。接受注射的兔子、豚鼠和小鼠都安然无恙，唯有一只猴子的两腿发生瘫痪。取出猴子的脊髓，切片后用显微镜观察，看到了和病死的男孩脊髓相同的病变。二人据此断定，小儿麻痹症是由脊髓中的一种病毒引起的^[1]。
兰斯廷纳是公认的脊灰病毒发现者。他的结果还表明只有猴子，而不是其它常用的实验动物，可以作为研究脊灰病毒的动物模型。可是此后他却放弃了脊灰病毒的研究，因为以猴子作为实验动物的费用太过高昂，不是他的实验室所能承受。真正令兰斯廷纳名满天下的另一项研究不需要用猴子：他发现了人类的A、B、O血型，并因此获得1930年的诺贝尔生理学或医学奖。
兰斯廷纳(1868-1943)
兰斯廷纳发现脊灰病毒的三年之后，瑞典一名24岁的研究人员克林（Carl Kling）揭示了脊灰病毒的传播方式。当时在瑞典发生了一次脊灰大暴发，造成4千人瘫痪。克林检查了14名死亡儿童的各种器官，发现除了脊髓之外，从死者的咽喉、气管、以及肠道提取得到的体液也能致使猴子瘫痪。克林因此推测，脊灰可能通过唾液和粪便中的病毒传播。
更重要的是，克林发现在一些没有任何症状的个人身上，咽喉和肠道中也含有脊灰病毒！今天我们已经知道，虽然脊灰病毒感染后在消化道里大量复制繁殖，绝大多数被感染者却没有症状或者症状轻微，这些人排出的病毒照样能感染他人，造成疾病流行。这也就解释了埃莫森试图控制纽约脊灰流行的失败——仅仅隔离瘫痪病人，而忽略了人数大得多的无症状感染者，无异于舍本逐末，是远远不足以控制疫情的。遗憾的是克林的发现被忽视了二十多年，直到1930年代以后，才又有人确认了脊灰病毒进入人体后的主要繁殖部位在小肠内。仅在不到百分之一的被感染者中，病毒会进入脊髓，感染神经细胞，造成瘫痪。对这项重要发现的一个主要贡献者，是出生于沙俄、随父母移民美国的犹太人沙宾（Albert Sabin）^[2]，当时在辛辛那提大学医学院研究脊灰病毒。
另一项重要发现则为预防脊灰瘫痪带来了希望。差不多与克林同时，纽约洛克菲勒研究所的弗莱斯纳（Simon Flexner）从脊灰病毒感染后恢复的猴子血液中分离出血清，与脊灰病毒感染的脊髓混合后，接种到猴子身上。他发现只要加入血清，接种了被感染脊髓的猴子就不会发生瘫痪。弗莱斯纳认为，这是因为患脊灰后康复的猴子血清中含有一种“消毒物质”。今天我们知道，这种“消毒物质”就是针对脊灰病毒的抗体。只要在血液中含有这样的抗体，与脊灰病毒结合后就能阻断病毒感染神经细胞的途径，避免造成瘫痪。
20世纪早期，通过流行病学研究，医学界已经观察到，得过一次脊灰之后，通常不会再得第二次，这和另一种烈性传染病天花是一样的。对天花,可以通过接种牛痘疫苗来有效地加以预防。那有没有一种可以预防脊灰病毒感染的疫苗，可以防止1916年的纽约脊灰大暴发那样的悲剧重演呢？


04

初制疫苗：两种思路

最早尝试研制脊灰疫苗的是1930年代美国的两位病毒学家：费城的科尔默（John Kolmer）和纽约的布罗迪（Maurice Brodie）。当时，人类拥有的针对病毒的疫苗已有两种：天花疫苗和狂犬疫苗。
天花曾经是人类的头号杀手。在牛痘疫苗被广泛使用之前，每年死于天花的人数超过所有其它传染病死亡人数的总和，其病死率高达40%，且30%的幸存者双目失明。
我们知道，天花疫苗是18世纪末英国乡村医生詹纳（Edwards Jenner）发明的。他从挤奶女工手上的牛痘疱疮中取出一点疱液，接到一个男孩的手臂上；两个月后又给男孩接种了一名天花病人的疱液，却没有引起任何症状。这表明，男孩通过接种牛痘得到了对天花的抵抗力。詹纳把他所用的牛痘疱液称为“疫苗”，其英文原名vaccine来自“母牛”一词的拉丁文vacca。此后的180年里，由于推广使用牛痘疫苗，天花在全世界彻底根绝，成为被人类扑灭的第一种传染病。

世界上诞生的第二种人用病毒疫苗是狂犬疫苗。发明狂犬病毒疫苗的，是19世纪法国一代微生物学宗师巴斯德（Louis Pasteur）。巴斯德从死于狂犬病的患者尸体取出脊髓，磨碎后注射到兔子体内，兔子全都发生狂犬病，而且这些患病兔子的脊髓也都能传播狂犬病，表明狂犬病毒与后来发现的脊灰病毒一样，是通过感染脊髓而致病的。1884年，巴斯德发现，患病兔子的脊髓被风干后就失去传染性，给狗注射后并不引起疾病；此时再给这些狗接种未经风干的狂犬病脊髓，它们仍旧平安无事，证明这些狗已经得到对狂犬病的抵抗力。巴斯德相信他得到了一种可以预防狂犬病发生的疫苗。
1885年7月6日，巴斯德对他的疫苗进行了第一次人体试验。就在两天前，有个叫迈斯特（Joseph Meister）的9岁男孩遭疯狗袭击，全身被咬伤达14处。眼见孩子生存无望，迈斯特的母亲恳求巴斯德，设法救救她的儿子。巴斯德首先给迈斯特注射了一针经风干15天、完全失去了致病能力的狂犬病兔子脊髓。随后的十天里，又给他连续注射了12次，每次注射都使用风干时间比前一次略短一点、因此毒性略强一点的脊髓。迈斯特奇迹般地活了下来。
狂犬病疫苗之所以在人被疯狗咬伤后接种还能有保护作用，是由于狂犬病毒从进入体内到引发疾病，有一段20天到60天、有时长达半年的潜伏期。在此期间，疫苗有充分的时间激发保护性的免疫反应。1886年3月1日，巴斯德发表了用这种疫苗救治350人的结果，其中仅一人死亡，巴斯德认为这个死亡病例是由于被咬伤后开始接种疫苗的时间太晚。
巴斯德的狂犬疫苗是人类在实验室中创造的第一种疫苗。不过今天所用的狂犬疫苗已经不再使用兔子脊髓作为原料。巴斯德逝世于1895年，被安葬在他创立的巴黎巴斯德研究所内。狂犬疫苗救活的第一人迈斯特后来成为巴斯德研究所的守门人，一直看护着巴斯德的墓园，直到他本人在1940年去世。
牛痘疫苗和狂犬疫苗的成功，能否给试图研制脊灰疫苗的科尔默和布罗迪提供一些有益的启示？
牛痘是由痘苗病毒引起的。痘苗病毒和天花病毒有亲缘关系，不同之处在于天花病毒只能感染人类，痘苗病毒则既能感染牛，也能感染人。但是痘苗病毒在人体内的毒性不强，不会引起严重疾病。我们的免疫系统将痘苗病毒清除以后，就获得对它的抵抗力。由于天花病毒和痘苗病毒相似，这种抵抗力对天花病毒同样有效。这就是接种牛痘可以预防天花的原因。可是脊灰病毒却没有一个天然存在的表亲，可以感染人类而不引起疾病。
巴斯德通过将含有狂犬病毒的脊髓风干的方法来降低病毒的致病能力，制成疫苗。可是这个方法对脊灰病毒不起作用。
因此，科尔默和布罗迪只能各自尝试不同的策略^[3]。
科尔默是个事业有成的医生兼学者。经他改进的一种验血方法在临床上普遍用于梅毒的诊断。他还担任过全美免疫学家联合会的主席。1932年，在一场严重的脊灰流行席卷费城后，科尔默决定着手研制脊灰疫苗。他觉得要想把脊灰病毒转变成疫苗，理想的做法是将病毒“弱化”，就是降低病毒的毒性，而又不将它完全杀死。在他看来，最可能制成这种“减毒活疫苗”的途径是用某种化学物质来处理病毒。
科尔默试验了许多不同的化学药品，最后找到了蓖麻油里所含的一种化合物蓖麻醇酸酯。他将脊灰病毒感染的猴子脊髓磨碎，悬浮在溶液中，过滤之后，用蓖麻醇酸酯处理15天，就制成了疫苗。科尔默先给27个儿童，包括他的两个儿子，注射了疫苗，以检验其安全性。结果所有的儿童都安然无事。科尔默就此断定他的疫苗是安全的。
1934年秋天，科尔默与费城的一家公司合作，开始在全美各地以及加拿大给儿童接种他的脊灰疫苗，总数超过一万人。由于每只猴子的脊髓只能制造大约40剂疫苗，所用的猴子数目可观。
与此同时，任职于纽约市卫生局和纽约大学医学院的布罗迪研制了另一种脊灰疫苗。布罗迪是一位初出茅庐但公认前途无量的青年病毒学家，他认为，用化学药品杀死的脊灰病毒和活病毒一样，在体内也可以诱发抗体的产生，因此死病毒可以作为疫苗使用。他所用的化学药品就是通常用来浸泡保存生物标本的甲醛（福尔马林）。布罗迪把患脊灰瘫痪的猴子脊髓磨碎后用甲醛处理12天，就制成了他的“灭活疫苗”。给健康猴子注射后，猴子体内果然产生了抗体^[4]。
1934年夏天，布罗迪先给自己和五个同事注射了疫苗，判断疫苗是安全的，然后就给12名儿童注射。接种了疫苗的儿童没有发病，但是产生了针对脊灰病毒的抗体。布罗迪因此认定他的灭活疫苗不仅安全，而且有效。1935年，布罗迪与他的团队一共给7000名儿童及成人接种了灭活脊灰疫苗，另外有4500人作为不接种疫苗的对照组。


05

出师未捷，英雄无路
1935年一个萧瑟的秋日，美国公共卫生协会在密苏里州的圣路易斯举行会议，数百名医生、研究人员以及政府的公共卫生官员挤满了会议大厅，等候听取科尔默和布罗迪的脊灰疫苗试验结果。
首先上台的是科尔默。他报告在美国的36个州以及加拿大一共招募了约一万名儿童，每人注射三次疫苗。接下来的数字令人不安：接种疫苗的儿童中有10人发生瘫痪，5人死亡。瘫痪大多发生在第一次接种后的几周之内，而且部位是注射疫苗的手臂，而不是通常发生脊灰瘫痪的下肢。
虽然科尔默声称如果不接种疫苗，病患的人数将会大得多，但他的疫苗试验最大的缺陷是没有包括不接种疫苗的对照组，因此无法准确地判断接种疫苗是不是真正减少了脊灰病毒感染的机会。尽管如此，面对与会者的质疑，科尔默仍坚称这些瘫痪和死亡病例是由天然脊灰病毒感染造成的，不能归咎于他的疫苗。他的辩护激怒了联邦政府公共卫生服务部的医学总监利克（James Leake）。后者当即起身，以学术会议上罕见的最强硬语言，怒斥科尔默是“杀人犯”。
轮到布罗迪报告时，场上的气氛对他已经十分不利。他的试验在美国的三个州进行，包括不接种疫苗的对照组。在未接种疫苗的4500人中，有5人感染脊灰；而在接种了疫苗的7000人中，只有一例脊灰发生。虽然这些数据似乎表明疫苗对预防脊灰有一定效果，但由于样本数太小，两组的差异在统计学上并不显著。此外，接种疫苗后发生的那一个脊灰病例特别令人担忧：那是一名21岁的青年，注射疫苗后在接种的手臂发生瘫痪，四天之后即死亡。几个月后，利克在一份医学期刊发表论文，进一步质疑克罗迪疫苗的安全性和有效性：还有两个儿童，年龄为5岁和15个月，在接种疫苗后的两周之内分别罹患脊灰。
圣路易斯的这次会议之后，科尔默和布罗迪的脊灰疫苗都被判处了死刑。但是此后两人的境遇却大不相同。
科尔默虽然放弃了脊灰病毒的研究，仍继续在费城的天普大学任教及从事科研，著述甚丰，直到1957年才退休。弱化减毒脊灰疫苗的设想由他首先提出，自己的尝试虽以失败告终，但20年后却由后继者通过另一条途径将其变成现实，而且柯尔默幸运地在有生之年见证了这一成就。
布罗迪则被纽约市政府及纽约大学相继解雇。曾经的希望之星，此时竟然找不到一个可供他继续进行医学研究的职位，只好到底特律一家医院从事临床病理工作，从此退出了研究第一线。1939年，年仅36岁的布罗迪猝死于实验室中。死因众说不一，有人认为是心肌梗塞，有人认为是自杀。
虽然布罗迪的工作在当时备受责难，他在脊灰病毒研究领域的贡献是不容忽视的。他是用甲醛来杀死脊灰病毒，制造灭活疫苗的第一人；他第一个证明用甲醛灭活的脊灰病毒可以在儿童体内诱导产生抗脊灰抗体，而且发现脊灰病毒如果被甲醛处理过度，就会失去诱导抗体产生的能力。尽管这些贡献在他生前从未受到承认，九泉之下的布罗迪可以略感欣慰的是，在自己曾经任教的纽约大学医学院，有个素未谋面的学生萨尔克（Jonas Salk），多年以后，此人就是沿着布罗迪开辟的路线，最终研制成功了灭活脊灰疫苗。
布罗迪（1903-1939）
（未完待续）

参考文献

[1] Eggers HJ. Milestones in early poliomyelitis research (1840 to 1949). J Virol. 1999; 73: 4533–5.
[2] Sabin AB & Ward R. The natural history of human poliomyelitis: I. Distribution of virus in nervous and non-nervous tissues. J Exp Med. 1941; 73: 771-93.[3] Offit PA. The Cutter Incident: How America’s first polio vaccine led to the growing vaccine crisis. New Haven and London: Yale University Press, 2005.[4] Brodie M. Active Immunization in Monkeys Against Poliomyelitis with Germicidally Inactivated Virus. J Immunol. 1935; 28: 1-18.注：本文所使用的图片均属于公有领域。

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