致幻剂：精神疾病治疗的新希望？
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2021年Science杂志评选的十大科学事件中，有一项“另类”的研究：基于MDMA治疗创伤后应激障碍（PTSD）取得了良好的效果。而MDMA有个更熟悉的名字——摇头丸。毒品可以作为药物使用并不是新鲜事，许多毒品正是因为医学使用而诞生的。MDMA是一种致幻剂，属于精神活性物质。近年来致幻剂相关研究越来越多，特别是其在精神心理疾病方面的效果令科学家兴奋，但这类物质能否成为药物，仍需时间检验。
撰文 | 皮卡龙妙蛙
世界是阴暗和丑陋的。没有寒风，却有入骨的寒冷；没有声音，刺耳感却越发强烈。痛苦，无聊，恐惧，沮丧，抑郁。好像进入了一个没有边际的灰白世界，这里面的摆设，为什么都是这么畸形而单调，这里面的人，为什么都显得肤浅和粗鲁？一切表述都失去了意义，想逃脱但无法自拔。结束生命，可以结束这一切吗？
致幻剂（Psychedelics）是一大类可以使人产生幻觉的精神活性物质，分为经典致幻剂和非经典致幻剂。经典致幻剂为可从自然界中直接提取的致幻物质，包括麦角酸二乙基酰胺（Lysergic acid diethylamide，以下简称LSD）、裸头草碱（Psilocybin）、二甲基色胺（Dimethyltryptamine，以下简称DMT）和麦司卡林（Mescaline）；非经典致幻剂主要为人工合成的类似物或衍生物，如亚甲二氧基甲基苯丙胺（methylenedioxymethamphetamine，以下简称MDMA）等。
服用致幻剂之后产生的幻觉，被称作一次迷幻体验（Acid Trip）。本文开头两段描写，是对两种截然相反的迷幻体验的想象——Bad Trip和Good Trip，前者就像一场噩梦，而后者显然更像一场美梦。这样奇幻的旅行与我们大脑分泌的一种名为5-羟色胺（5-HT）的神经递质有关：它会与受体结合并激活下游通路，在多种生理活动中发挥重要作用，特别是其中的5-HT2A受体，其激活与很多高级智能过程有关。目前我们所知道的致幻剂，基本都隶属5-HT2A激动剂，可以取代5-羟色胺激活此受体，广泛改变知觉、思维、情绪以及意识[1]。
图1: 5-羟色胺和LSD的化学结构[2]
致幻剂起源
致幻剂是人类目前所发现的精神类活性物质中最古老的一类。据记载，早在上千年前，致幻物质就被部落用于宗教仪式、娱乐或治疗等目的。比如，南美洲的阿兹特克人曾在误打误撞地食用了一种蘑菇（含有精神活性物质裸头草碱，可从墨西哥裸盖菇等多种真菌中提取）之后，产生了美妙的幻觉，并把这种蘑菇称作“上帝的血肉（teonanacatl）”。
同样的情景放在今日也屡见不鲜，比如广为人知的吃蘑菇看见“小人跳舞”。我国云南山区常见的一种俗称“见手青”（小美牛肝菌）的蘑菇，在没炒熟的情况下，人吃下就会出现“小人国幻觉（lilliput hallucinations），可能会看到各种颜色、各种形态的小人在进行跳跃、跳舞、跑步、攀爬、成群结队或表演杂技等活动[4]。引起这种幻觉的物质，同样也是蘑菇里的致幻物质。
虽然千百年来人们一直在接触致幻物质，但一直无法理解其引发幻觉的原因。就像科学史上很多重大发现一样，关于致幻剂的研究突破，来源于一个意外。
20世纪40年代，瑞士化学家阿尔伯特·霍夫曼（Albert Hofmann）在巴塞尔山德士公司（著名的诺华制药前身之一）的实验室工作，他的主要研究兴趣，是麦角酸类化合物（lysergic acid）的药用价值。通过运用化学合成方法，他和同事合成了一系列麦角酸的衍生化合物。1938年，他首次合成出一种称作LSD的化学物质（在他们的研究计划中，LSD是一系列衍生物中的第25个，所以也叫LSD-25），但他当时丝毫没有意识到这种物质的特殊性。几年之后的一次例行实验中，他偶然吸入了一些LSD之后，很快出现了一些不适的症状，他的实验记录中这样描写：
“1943年4月16日午，我突然产生了一种难以描述的心烦、乏力和眩晕，不得不中断实验回家。就像喝多了一样，在躺下之后我陷入了难以言表的虚幻感，周围的一切就像天马行空。阳光刺眼，我闭上了眼睛，但眼前不是黑暗，而是画面、图形和颜色，瞬息万变，络绎不绝。两个小时之后，所有的东西才一点点消失。”[5]
无独有偶，首次把“上帝的血肉”，也就是裸头草碱从真菌中分离出来的也是霍夫曼。
服下致幻剂后的奇特生理反应，令科学界跟政界对这类有精神活性的物质产生了极大的兴趣。很快，LSD和裸头草碱开始商业化，被出售给研究神经科学和精神病学的科研机构使用。1950年前后，英国情报机构曾试图用LSD和麦司卡林（一种从美洲仙人掌中提取出的致幻剂）作为“吐真剂”，让目标在陷入幻觉状态后说出实话。
与此同时，公众对这一类致幻物质的兴趣也日益提升。
“我想，我见证了亚当被造出来那个清晨所见的一切──每时每刻都有奇迹，以赤裸裸的方式显现。”这是英国作家奥尔德斯·赫胥黎 （Aldous Leonard Huxley，他是著名生物学家、科学作家托马斯·赫胥黎的孙子）在他1953年所著《众妙之门》（The Doors of Perception）中描述了自己服用麦司卡林之后产生的视幻体验。
而赫胥黎的好朋友，英国精神科医生奥斯蒙德（Humphry Fortescue Osmond）当时在治疗一批嗜酒的患者。他发现LSD产生的精神效果与大量饮酒戒断导致的震颤性谵妄（Delirium Tremen）很相似，因此认为此类药物的使用，也许可以让嗜酒者体会到大量饮酒的坏处，这样就能促使他们以健康的方式戒酒。1954年到1960年间，奥斯蒙德医生陆续用LSD治疗了大约2000嗜酒者，令人欣喜的是，有40%以上的嗜酒者在用LSD治疗后，戒酒效果得以持续了1年以上[6]。
1957年，他在纽约科学院（New York Academy of Sciences）会议上宣布了LSD的新名称——致幻剂（psychedelic，由希腊语 psyche-“思想、灵魂”， deloun-“展示”组合而来）。据统计，在上世纪五六十年代的美国，有上百篇研究论文报道了LSD治疗精神疾病的效果，致幻剂的临床应用，呼之欲出[7]。
然而好景不长。由于生产、销售和使用都缺乏监管，使用致幻剂的人们逐渐发现，在一些情况下这种东西可能会产生意想不到的负面效果——Bad Trip，也就是开篇第一段，基于记录和想象描写的体验。致幻剂的负面效果不仅不会对精神疾病的治疗产生好处，反而会加重恐慌、焦虑、抑郁，甚至会让人产生自杀和杀人倾向，这让当时的公众和政府非常恐慌。
1965年-1970年期间，美国迅速收紧对致幻剂的限制，颁布了《受管制药物与物质法令》(Medicines and Related Substances Act，1965)，首次把LSD、裸头草碱等致幻剂，跟海洛因、大麻等没有医疗用途且极易导致滥用的物质共同纳入了“一级管控制剂”名单。换句话说，致幻剂被当成毒品——直接把致幻剂在除科研目的以外的使用定义为非法行为。
而在科学探索方面，潺潺细流迅速干涸，在随后的几年里，由于研究人员无法以合理的理由申请科研资金，致幻剂用于治疗精神类疾病的研究几乎戛然而止[8]。致幻剂的药用价值才见曙光就被打入地牢冷宫，以霍夫曼为首的一批科学家并不甘心。他们认为，政府把致幻剂跟海洛因、可卡因、大麻等极易成瘾的物质放进同一个名单里完全是出于政治目的，致幻剂的成瘾性尚无科学依据。此外，他们认为致幻剂带来的负面效应主要是由于缺乏监管和保障，在合理的监管下，更危险的物质都可以用于医疗目的，致幻剂反而没有理由受到如此严格的限制。
在科学家们为致幻剂的临床价值奔走呼号的同时，一群别有用心的人首先瞄准了非法使用致幻剂所能带来的利益。纯净的LSD是一种无色、无嗅、无味的晶体，犯罪分子通常将非法生产的LSD浸泡在水中，令其吸附在各种各样彩色图案的方形纸片上，外观上就像“邮票”一样——也就是至今仍然存在的新型毒品“邮票”。他们在社交平台上或娱乐场所中隐蔽出售，打着“体验美好幻觉”，“脱离现实世界”的幌子，诱骗防范意识低且好奇心强的青少年购买使用。
其他毒品的剂量单位通常是毫克或克，LSD的剂量单位却是微克。服用10微克会产生欣快感，30微克可能会出现心率加快，血压、体温升高，恶心等症状。50-100微克就会出现不同程度的幻觉，持续时间在6-12个小时。通常来讲，小剂量使用引发的一系列症状都是暂时性的，并不会对身体产生永久伤害。而“邮票”每5平方毫米含量就可以达到30～50微克，毒性比“摇头丸”（苯丙胺类毒品，如MDMA）还强，可以放在舌上、贴在皮肤上，使LSD渗入体内起效[9]。LSD微量高效的特点，使其被称为“迷幻药之王”，非常容易导致吸食过量和滥用，从而对人体产生极大的危害，并且通常是持久性的，如暴力倾向、持久性知觉障碍（HPPD，在使用致幻剂后的很长一段时间里反复出现药物所带来的的效果），甚至瘫痪。
图5 毒品“邮票” | 来源：网络
致幻剂的现代医用价值
看见苦心研究的成果不但不能造福医学界，还被不法分子用来谋取利益，不少研究人员“忍辱负重”，试图改变当时的状况。在他们的不懈努力下，1980年前后，一些非营利性非政府机构和个人开始重新资助致幻剂的研究。
但是后面的过程也并不顺利。除了法律的严格限制外，一个药物能否从基础研究中迅速转化，还取决其中所包含的利益空间。让医药公司巨头最感兴趣的药，通常是销量大，让患者会反复购买的药，这样才能保持长久的利润。如果致幻剂真的可以达到当时临床试验中所能实现的“一剂长效”的效果，就有可能会压缩传统精神类药物的持续销售，断了他们的一条财路。
商业巨头的资本影响药物研发的速度，但无法改变科学发展的最终方向。近5-10年，一些非营利性组织对相关研究的支持和投入力度越来越大，关于致幻剂的研究和应用重新蓬勃发展起来。
2021年5月10号《自然·医学》（Nature Medicine）报道了一项MDMA辅助治疗严重创伤后应激障碍（PTSD）的III期随机双盲临床试验的研究结果，研究发现在致幻剂MDMA辅助下治疗PTSD的效果要显著优于传统药物舍曲林和帕罗西汀[10]。这项研究入选Science杂志十大科学事件，体现了该研究成果具有里程碑意义，一方面是治疗效果本身令研究人员和患者看到了希望；另一方面则是对相关研究有促进意义，也许会吸引更多资金投入进来。这项研究正是由一个民间机构——美国多学科致幻剂研究协会（US Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies, MAPS）一直在资助的，且资助力度仍在逐年加大，有很大希望推进MDMA疗法通过美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。
除了经典致幻剂之外，致幻剂的家族还在进一步扩大。通过化学手段修改已知的致幻剂化合物分子结构，有进一步提升其安全性，降低其致幻性的潜力，从而提升致幻剂的应用价值。
譬如伊博格碱（Ibogaine），这是一种从部分夹竹桃科（Apocynaceae）植物中提取出来致幻剂成分，也是目前已知的药效最强的致幻剂之一，被认为有抗阿片制剂成瘾（比如临床上用的吗啡）、抗酒精成瘾的作用。2020年12月9日，美国加州大学戴维斯分校化学系教授大卫·奥尔森（David Olson）带领的团队在《自然》（Nature）杂志上发表研究论文，他们鉴定出伊博格碱化学结构中几个具有关键治疗效果的药效基团，在保留这些基团的基础上，合成了一种无毒、非致幻性的水溶性分子TBG（Tabernanthalog），后续的药理学动物研究表明这种新化合物不仅保留了抗成瘾效果，还新增了类似抗抑郁药物的效应[11]。
人们也有足够的理由相信，随着越来越多积极的研究结果浮现，资本也不会“坐以待毙”，不会甘心被可能到来的时代所抛弃，开始参与致幻剂药物的研发。
致幻剂能治疗精神疾病吗？
近年来，世界范围内抑郁症患病率显著升高，以青少年更著，由精神心理因素导致的社会问题日益增多，但治疗上仍依靠以传统抗抑郁药物为基础的综合治疗方法[12, 13]。经典抗抑郁药虽然能在初期有效改善大部分症状，但副作用和症状复发问题一直给患者带来巨大的困扰。一个覆盖英国150家全科诊所的临床研究表明，当抑郁症患者有至少2次症状发作史或已服用抗抑郁药2年，在自我感觉良好的情况下停药后，有56%的人会在1年内症状复发，而继续维持药物治疗的患者在同等时间内复发率也高达39%[14]。患者们，需要更安全、更有效的药物。
如今致幻剂相关的临床研究主要关注两个问题：传统药物不能治的精神病，致幻剂能不能治？传统药物能治的精神病，致幻剂能不能治得更好？
2016年5月17日，来自英国伦敦帝国理工学院脑科学系的罗宾·哈里斯（Robin Carhart-Harris）教授及其团队在《柳叶刀·精神病学》（The Lancet Psychiatry）上报道了一项用裸头草碱治疗耐药性抑郁症（对传统抗抑郁药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂——SSRIs类药物响应差）的临床研究结果，发现除了一些患者在服药初期产生暂时的轻度焦虑外，所有患者对药物的耐受性较好。两次连续用药后，60%的患者在一周后症状完全消失，让患者的抑郁症评分下降显著，且效果持续了3个月以上。遗憾的是，由于多方面因素的影响，研究只纳入了12个人[15]。哈里斯还在TEDx平台上进行了一场演讲，介绍了致幻剂如何治疗抑郁症（https://www.youtube.com/watch?v=MZIaTaNR3gk）。
也就是说，对于传统药物已经产生耐药、现阶段已经缺乏好的处理方法的抑郁症，致幻剂也许有很大的应用空间。不光如此，对于应用传统药物有一定疗效的抑郁症，致幻剂也可以展示出更好的疗效和更弱的副作用。
2021年4月15日，同一团队在《新英格兰医学杂志》（the New England Journal of Medicine）上发表了一个II期临床试验的结果。在所有59个纳入研究的抑郁患者中（包含了从轻度到重度），使用裸头草碱+心理治疗的一组在6周后获得了70%的缓解，而使用传统抗抑郁药依他普仑的一组只有48%的缓解[16]。虽然这一组数据并不那么令人兴奋，但由于本研究样本少，持续时间短，能获得的证据同样比较有限，关于致幻剂治疗抑郁症的长期效果我们仍拭目以待。
世界范围内，有超过100项类似的临床研究正在进行，除了抑郁症，致幻剂在治疗焦虑症、PTSD、药物滥用等精神心理疾病中也有很大的潜力[17]。
物质滥用障碍（Substance use disorders），包括但不限于酒精、烟草和各种药物成瘾，现阶段并没有好的解决对策。不管是精神心理疗法，还是药物疗法，治疗物质滥用的复发率都相当之高（想想戒烟有多困难就知道了）。关于致幻剂治疗物质滥用的研究，前文已经提到上世纪五十年代精神科医生奥斯蒙德就在尝试用LSD治疗酒精成瘾，且初有成效，但由于后来法律上明令禁止类似致幻剂的使用，相关研究在历史上也出现了长期的空白。
直到近期，有研究表明，连续两次应用普通剂量的裸头草碱，可以大大降低饮酒时长。同样地，在治疗烟草依赖的一项研究中，一定剂量的裸头草碱让80%的受试者在六个月的随访中未再接触烟草。不过这些研究最大的缺点，是样本容量太少，现有的证据难以对结论提供有力的支撑[17]。
关于致幻剂治精神病的机理，目前没有一个确切的答案。
一部分人认为，致幻剂本身并不能治病，其本质是让目标进入一种相对或完全“开放”的状态，提高思维和心理的可塑性，从而增强心理治疗的效果[18]。但是使用致幻剂使用后产生的实际效果受到很多方面因素的影响，如作用对象的记忆、认知力，以及周围环境等，所以使用之后到底会进入“Good Trip”还是“Bad Trip”，以及“Bad Trip”会有多坏，很难进行预测[19]。
虽然致幻剂生理上的副作用较小，且通常都是暂时性的，但一些非研究性的个案报道了使用致幻剂后进入了“Bad Trip”，并引起的包括惊恐、自残行为等各种形式的持续性精神心理异常[20]。
在2016年进行的一个问卷调查中，近2000个来自不同国家的人描述了自己使用裸头草碱后产生的“Bad Trip”。其中有近40%的人认为自己使用致幻剂的某次经历是生涯中最“艰难的时刻”之一，有11%人差点因此遭受到各种形式的伤害，有2.6%的人出现了暴力行为。他们认为与出现Bad Trip最相关的因素包括致幻剂的剂量、周围缺乏安抚和支持等[20]。
图6 致幻剂LSD的常见副作用包括：认知剧变、自我知觉异常、情绪过山车、混杂感、时间感异常、感觉互联等。 | 来源：verywellmind
这个研究虽然样本大，但混杂因素和不可控因素较多。对于每一种致幻剂，什么剂量可以起到治疗效果，同时最大程度上避免进入Bad Trip、避免产生长期的负面效果？有哪些人为可控的因素可以降低负面事件的发生率？想回答这些问题，还需要大规模的、有对照的、长期随访的临床研究来告诉我们。
另一方面，“Bad Trip”虽然坏，不一定意味着没用。挪威奥斯陆大学社会学家利里多纳·加希（Liridona Gashi）教授调查了50个使用了致幻剂之后进入了“堕落”的志愿者，通过采访记录的方式总结出了“堕落”的几个共同特点：迷失感、抓狂感，意识消解。但是大部分的人都认为，虽然“旅行”期间的体验不佳，恢复正常以后反过来回忆在“旅行”期间的所感受到的一切，也可以是重要且有价值的，在跟个人经历联系起来时，会对生活有新的启发和见解[21]。
事实上，对于大多数精神心理疾病，目前尚无治愈方法。市面上所有的药物能做到的仅仅是在连续服药期间缓解症状，不能一劳永逸。然而近年来关于致幻剂治病的研究让科学家跟精神心理科医生看到了曙光：一些临床试验证明了，致幻剂辅助下的综合治疗不仅能在短期内缓解症状，甚至仅仅几次用药，就能获得长期的缓解效果。有人认为，精神心理医学可能已经到达一个“临界点”，能否跨过这个临界点，就取决于致幻剂的应用能不能获得成功。
如何权衡致幻剂的利和弊？
《黄帝内经》第七十二讲中提到：大毒治病，十去其六，常毒治病，十去其七，小毒治病，十去其八，无毒治病，十去其九。这句话在当时的准确含义我们不得而知，但放在今天可以这么理解：“是药三分毒”。一种药能提供的好处跟带来的坏处就像一个天平的两端：用一种毒性很强的药物治病，当病好了六分之后，再去继续用这个药，坏处就大于好处了，就需要停药。
在不同的临床情景下，不同药物的应用价值和用药原则有一定的变化。临床上常提到一种阶梯镇痛原则，镇痛效果越强的镇痛药，不良反应也越严重，产生依赖性的风险越高。比如有些患者需要吗啡镇痛，而具体用药种类、如何用药，要从每一位患者情况考虑。并且，从申请开方到用药都要进行严格监管。
药物本身没有好坏之分，滥用时可能是毒品，是毒药，科学合理应用就是有临床价值的药物。正如1950年前后发现第一个致幻剂LSD的化学家霍夫曼所言，连更危险、更容易导致成瘾的物质在合理的应用下都有临床应用价值，我们没有理由否定致幻剂的潜力，尤其是在越来越多的科学证据正在证明这一点的今天。
虽然个人使用致幻剂在世界范围内基本都属于非法，但已经有一些国家开始了大胆的尝试。例如美国俄勒冈州在裸头草碱仍为非法的前提下，准许当地卫生局成立“裸头草碱服务机构”，进行一个为期两年的项目，将裸头草碱“局部合法化”，于严格监管下探索在21岁以上的成人中用裸头草碱疗法治疗精神心理疾病的有效性和安全性[19]。除此之外，美国其他地区、奥地利，西班牙等欧洲国家也在考虑逐渐放松对致幻剂的限制[20]。
参考文献
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[4] 吃有毒菌类、毒蘑菇中毒后为什么会产生幻觉，而且往往是看到一群小人？- 知乎 [Internet]. [cited 2022 Jan 8]. Available from: https://www.zhihu.com/question/31962078
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[8] Medicines and Related Substances Act (previously Drugs Control Act) 101 of 1965 | South African Government [Internet]. [cited 2021 Dec 6]. Available from: https://www.gov.za/documents/drugs-control-act-7-jul-1965-0000
[9]【禁毒】千万别碰！新型毒品，就藏在这些常用物品中 [Internet]. [cited 2021 Dec 12]. Available from: https://www.shantou.gov.cn/stswsj/gkmlpt/content/1/1875/post_1875912.html#3521
[10] Mitchell JM, Bogenschutz M, Lilienstein A, Harrison C, Kleiman S, Parker-Guilbert K, et al. MDMA-assisted therapy for severe PTSD: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Nat Med. 2021 Jun;27(6):1025–1033.
[11] Cameron LP, Tombari RJ, Lu J, Pell AJ, Hurley ZQ, Ehinger Y, et al. A non-hallucinogenic psychedelic analogue with therapeutic potential. Nature. 2021 Jan;589(7842):474–479.
[12] 关于政协第十三届全国委员会第四次会议第3839号（教育类344号）提案答复的函 - 中华人民共和国教育部政府门户网站 [Internet]. [cited 2021 Dec 10]. Available from: http://www.moe.gov.cn/jyb_xxgk/xxgk_jyta/jyta_twys/202111/t20211104_577685.html
[13]《中国国民心理健康发展报告（2019-2020）》发布----中国科学院 [Internet]. [cited 2021 Dec 10]. Available from: https://www.cas.cn/yx/202103/t20210301_4779054.shtml
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