首例猪心移植患者去世后，科学家们在猪心里找到了病毒

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编辑 | 药明康德内容团队

“你确定我等不到一颗人类的心脏吗？”在被送往手术室的路上，大卫·本内特（David Bennett）问他的医生。医生把他的话当作一句缓解气氛的玩笑，因为大卫知道他很快就要接受心脏的移植。将要放入他胸腔的，是一颗来自猪的心脏。

一颗猪心即将被移植入大卫的体内丨图片来源：马里兰大学授权使用；UNIVERSITY OF MARYLAND SCHOOL OF MEDICINE

几周后，大卫将成为首名接受猪心移植的人，登上全球各大媒体的头版。而两个月后，大卫去世的消息，也将再一次引来关于科学、技术、乃至伦理的讨论。今日，著名科学记者Antonio Regalado在《麻省理工科技评论》上发表长文，为大卫的死亡增添了更多细节：一些器官移植的专家表示，这场悲剧可能源自一个被忽视的因素——给大卫的猪心里，潜伏着某种病毒。




首名接受猪心移植的人类
大卫在去年被送到医院时，身体状况已经非常不乐观。严重的心衰让他命垂一线，心脏移植是他唯一的生机。但是心脏在美国非常稀缺，每一名需要移植的患者，都需要经历一系列的严格审查，确保每一颗移植的心脏都能带来最大的福祉。而大卫原本有着不遵医嘱的医疗记录，被排除在了心脏移植名单之外。
走投无路之下，他的主治医生巴特利·格里菲斯（Bartley Griffith）向大卫提议参加一项他主导的研究：将猪的心脏移植进他的胸腔。猪心和人心的尺寸相当，长久以来被视为潜在的人类移植器官来源。当然，将猪心用于人体移植，还需要解决不少技术和伦理上的难题，这正是巴特利的研究想要解决的。
大卫同意了巴特利的建议。在向美国FDA递交申请后，2021年的除夕夜，FDA给巴特利回了邮件，批准了移植猪心的请求。在FDA看来，患者正经历不可逆转的心衰。只要患者和伦理委员会同意，就可以准备进行移植手术。这属于FDA下的“同情使用”授权，是那些无药可用的患者的最后一根稻草，有点死马当活马医的意思。

大卫·本内特（右）与负责本次移植手术的巴特利·格里菲斯医生（左）丨图片来源：马里兰大学授权使用；UNIVERSITY OF MARYLAND SCHOOL OF MEDICINE

但这一次，赌博式的手术取得了成功。这颗猪心在大卫的体内有力地泵动着血液，将氧气送往他的全身。术后没几天，大卫就能在床上坐起身来。巴特利说这颗猪心跳动得就像摇滚明星，非常不可思议。“你正在聊天的人，有着一颗猪心。这是字面意义上的猪心。”巴特利说道。在他看来，这场手术是个不折不扣的奇迹。
然而在术后的40天左右，大卫的情况突然出现了恶化。术后两个月，大卫最终还是离开了人世。今年三月，在官方的新闻通告中，发言人表示还没有找到死亡的明确原因。但如今，科学家们找到了一个潜在的答案——猪的巨细胞病毒。



基因改造与猪病毒
这一发现在今年四月的美国移植学会的一场网络会议上得到公布，公布者正是巴特利医生本人。从过去的经验上看，猪病毒并不是异种移植的最大挑战——要将动物的器官移植到人体里，首先要攻克的难题是人类的免疫反应。在大卫的这场移植中，猪心来自一头基因改造的猪。科学家们去除了猪的一些基因，又加上了一些其它成分，使其看起来尽可能像人类的器官，好避免其被免疫系统攻击。
在后续的研究中，科学家们把来自基因改造猪的器官移植到了狒狒的身体里，了解其在灵长类动物中的移植潜能。随后，三支来自美国的移植团队在2021年进行了人体研究。纽约大学和阿拉巴马大学的医生们先是将猪的肾脏移植入了脑死亡的患者身体里，表明没有出现短期的免疫排斥。随后，马里兰大学的科学家再进一步，在今年一月完成了猪心的移植，这正是巴特利所做的工作。

即将从猪体内被取出的猪心丨图片来源：马里兰大学授权使用；UNIVERSITY OF MARYLAND SCHOOL OF MEDICINE

如上文所言，在猪心移植后，大卫的恢复情况一度良好，医生们也不断检查他的身体状况，想要确保一切万无一失。各种检查里包含了一种先进的测序技术，能从大卫的血液里寻找猪基因的蛛丝马迹。如果血液中来自猪基因的片段陡然上升，则昭示着实验的失败，因为这代表猪心的细胞正在不断死亡。
检查里还包含另一种技术，能在血液中寻找细菌和病毒等病原体的痕迹。这是因为接受移植的患者，需要服药来抑制免疫力，以防自身的免疫系统对猪心进行攻击。而一旦免疫力被抑制，其它的病原体就可能乘虚而入，引起感染。
就是在第二种检查中，医生们发现了猪巨细胞病毒的痕迹。一开始，检测出的病毒水平很低，也让医生们觉得是不是一场误会？毕竟理论上说，从生物技术公司获得的这颗猪心，应该没有任何病原体才对。
然而在术后的6周后，大卫的身体突然出现异常。当天起床后，他就开始发烧，而且呼吸困难。巴特利事后回忆，这看起来像是被感染了。这给治疗他的医生们出了难题，突发的状况让人难以判断大卫的感染严重程度，人们也不知道该怎么治疗移植猪心的患者。

本次移植手术是将猪心移植给人类的首个尝试丨图片来源：马里兰大学授权使用；UNIVERSITY OF MARYLAND SCHOOL OF MEDICINE

最后，医生们决定给大卫使用一种叫做cidofovir的药物，它原本是治疗艾滋病患者的巨细胞病毒感染的。考虑到他的免疫系统非常衰弱，医生们又给他用了人类的免疫球蛋白，增强抵抗力。
大卫的病情短暂得到了控制。然而正当医生们松了一口气时，大卫的身体在一周后再度恶化，移植的猪心也开始衰竭。今年三月，医生们没能再一次创造奇迹。作为接受猪心移植的第一人，大卫在手术的两个月后离世。



寻找死亡的原因
了解大卫最终去世的原因，对于未来的异种移植有着极为重要的启示意义。先前，如果说科学家们曾有对猪心移植的担忧，这些担忧更多是来自免疫排斥反应。而如今，对于大卫所移植猪心的活检，并没有发现免疫排斥的迹象，表明最初的基因改造，的确达到了目的。而意外出现的猪病毒，则成为了全新的失败可能。
图片来源：unsplash
当然，现在说猪病毒是大卫的死因还为时过早，但它不失为众多失败因素之一。麻省总医院的移植感染专家杰·费什曼（Jay Fishman）在听说了大卫的病例后，认为症状可能由病毒感染引起。而在狒狒中做的尝试也表明，猪的巨细胞病毒对移植来说不是什么好事——如果猪心带有这种病毒，移植后的狒狒就只能活上几周。而倘若猪心没有任何感染，这些狒狒可以活至少半年。
在对狒狒的解剖中，研究人员们也发现猪病毒的水平高得惊人。这些病毒潜伏在猪心之内，一方面不再受猪免疫系统的压制，另一方面狒狒的免疫系统也无法正常起效，就让它们快速繁殖起来。在人体内，同样的状况可能也会发生。
巴特利在今年四月的网络会议上提到，大卫的猪心上出现的损伤，和这些狒狒体内的猪心损伤非常类似。他也描述了猪病毒致命的原理：检测中意外发现的猪病毒，很快引发了更大规模的感染。而这些感染引起的免疫级联反应，就好像在体内掀起了一场细胞因子风暴，给器官带来了巨大的损伤。
“我个人怀疑他（大卫）在炎症爆发后，出现了毛细管的渗漏。这使其心脏变得浮肿，而浮肿又变成了纤维化组织，最终引起严重而不可逆转的舒张型心衰。”巴特利说道。
但猪病毒致命的可能，反而让研究人员们松了一口气。因为这意味着用基因工程来改造猪的理念并没有问题，问题仅仅在于没有对猪器官进行更仔细的检查，而这一切是可以通过常规手段来避免的。如果清除掉这些病毒，那颗猪心原本可能跳动得更久。



未来的启示
猪巨细胞病毒在大卫死亡中所扮演的角色，让研究人员们更好地了解到猪器官移植中所需要注意的风险。根据《麻省理工科技评论》的文章，未来的一到二年内，将有更多的生物技术公司开启猪器官移植的临床试验。

同时，医生们也在反思自己的处理手段是否有进一步的改进空间。比如为了对抗大卫体内的感染，医生们为其注射了两次人类抗体。但事后分析时，他们意识到这些来自健康人的血液制品，可能带有一些针对猪的抗体，而这些抗体也有可能损害到大卫的那颗猪心。
我们期望这些洞见，最终都能更好地推动异种器官移植的道路。倘若这条道路最终能够走通，无疑将给全球大量需要器官移植的病患带来福音。
1967年，首名人类心脏移植患者在术后活了18天。两年后，另一场不那么成功的心脏移植手术，只额外延续了患者27小时的生命。今年的这场异种移植，已让大卫多活了两个月。相信在痛定思痛后，异种移植领域在未来将值得更多期待。

参考资料

[1] The gene-edited pig heart given to a dying patient was infected with a pig virus, Retrieved May 5, 2022, from https://www.technologyreview.com/2022/05/04/1051725/xenotransplant-patient-died-received-heart-infected-with-pig-virus/[2] Report: Porcine Virus May Have Killed Heart Transplant Patient, Retrieved May 5, 2022, from https://www.biospace.com/article/report-porcine-virus-may-have-killed-heart-transplant-patient/[3] A virus may have driven the death of the first patient to receive a genetically modified pig heart, Retrieved May 5, 2022, from https://endpts.com/a-virus-may-have-driven-the-death-of-the-first-patient-to-receive-a-genetically-modified-pig-heart/[4] Signs of an Animal Virus Discovered in Man Who Received a Pig’s Heart, Retrieved May 5, 2022, from https://www.nytimes.com/2022/05/05/health/pig-heart-transplant-virus.html[5] Doctors transplant a genetically modified pig heart into a human for the 1st time, Retrieved May 5, 2022, from https://www.npr.org/2022/01/10/1071906223/doctors-transplant-genetically-modified-pig-heart[6] Patient in Groundbreaking Heart Transplant Dies, Retrieved May 5, 2022, from https://www.nytimes.com/2022/03/09/health/heart-transplant-pig-bennett.html

本文经授权转载自微信公众号“药明康德”，本文关于移植手术的图片已得到马里兰大学授权药明康德内容团队使用。

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