最近网上一个非常热门的医学名词是肺结节。突然间好像很多人都查出了肺结节，关于为什么会“得”肺结节也是各种猜测。那么肺结节是什么？什么原因会导致肺结节？肺结节对身体有危害吗？发现了肺结节该怎么办，需要治疗吗？该怎么预防？……本文将回答所有关于肺结节的非临床问题。
撰文 | 周叶斌（美国阿拉巴马大学伯明翰分校博士）
肺结节：来自医学影像的发现
肺是人体呼吸系统的关键组成部分，也是非常重要的器官。普通人可能会听说很多肺部的疾病，还都很可怕，比如这三年来一直笼罩在我们头上的疫情就叫做“新冠肺炎”，肺癌更不必说了，它是中国发病率最高、致死人数最多的一种癌症。一项研究结果称，中国2022年估计将新增近90万例确诊肺癌，同时会有约70万人死于肺癌，这两个数字在所有癌症中分别占比20%与30%[1]。肺癌是什么？是癌细胞在肺部不受限制的增长。不少人也会因此对肺结节异常恐惧——好好的肺上长出了结节，以后是不是就成肺癌了？很多肺结节查出来的原因还是做肺癌筛查，更让人听了害怕：我是来做肺癌早筛，这查出东西来还能是好事吗？在此，我们不得不先陈述这样一个结论：对肺结节的这些恐慌都没有必要。肺结节（pulmonary nodule）是指肺部直径大小3厘米以下类圆形或不规则的病灶，在医学影像比如CT上显示为不透明的阴影。这里的直径定义非常关键，一旦大于3厘米那就是属于肺部肿块（lung mass）。参考肺结节的定义要注意两点，一，肺结节本身不是一种疾病，也没有绝对对应某种疾病。从病理上来说，它确实是肺部组织的异常增生；但实践中的肺结节是一种“影像异常”，是利用医学影像手段观察到组织增生表现出来的影像异常，不对应某个具体的疾病。二，因为肺结节从定义上来说就是非常小的组织增生，即使其背后的发生机制很可怕，比如是癌变（实际上绝大多数都不是），也会是在非常早期的发现，处理上可以有很多种选择以及回旋余地。作为不能绝对对应某个特殊疾病的医学影像发现，很多原因都会导致肺结节的出现。普通老百姓听说自己查出来肺结节，感到非常可怕，不知道该怎么办，其实医学界对肺结节也很头大，因为查出来等于是发现了一个现象，不知道现象背后的原因，很难处理也不容易和病人解释。那怎么办呢？医学界的处理办法是把风险控制和探索原因结合在一起。这是什么意思？想象一下，体检者如果被告知有肺结节，会想知道什么？当然是“为什么我会有肺结节”以及“危不危险”。如果医生光告诉你不危险，却说不出原因，很多人可能还是很难放心。但医生的思路不一样：能造成肺结节的潜在原因很多，到具体个案，有些原因还属于既难以排除也不好确证，所以更重要的是把那些对健康危害高的肺结节原因给排查清楚。比方说如果是早期的癌变，那这个肺结节的背后原因就非常危险了，所以要把是不是癌变给搞清楚。可如果是过往肺部感染留下的疤痕，那就不需要搞得特别确凿。可以这么说，把真正对人体有危险的疾病都排除后，都不用去追究某个个案里肺结节是什么原因导致的。这就是“把风险控制与原因追寻结合起来”。
不是只有肿瘤才会导致肺结节
如前文所言，肺结节可以有多种成因，而在处理上需要结合每个原因代表的实际健康风险。我们可以大致看看哪些原因可以造成肺结节。医学影像发现肺结节，一般都是在X光或CT上发现，二者原理类似，组织密度不同在这些成像上就会有差别。大家都知道X光能拍出人体的骨骼，就是因为骨骼的密度和周围的肌肉组织等不同。肺结节能在成像上看到也是类似的原理，结节位置的组织密度和正常的肺部组织不一样，就在影像上显示成“异类”了。要问哪些原因可以导致肺结节，其实是在问哪些情况可能导致肺部出现组织密度异常。一个很常见的原因是感染。肺部发生感染后会产生炎症反应，就会导致组织密度发生变化。感染消退后也有可能留下“疤痕”。感染后产生肺结节的经典例子是肺结核：肺结核感染能在肺部引发一种叫肉芽肿性发炎（Granulomatous infections），即人体免疫系统没法彻底清除掉结核杆菌，引发长期炎症反应，在这种情况下巨噬细胞会把炎症的位置团团围起来，形成一个肉芽肿[2]。在影像上，这种肉芽肿就会表现为肺结节。显然，肺结核可以引发肉芽肿性发炎，但并非肉芽肿性发炎就是肺结核，其它细菌、真菌也有可能引起肉芽肿性发炎。另外，一些寄生虫感染也会导致肺结节，比较典型的是细粒棘球绦虫属的幼虫引发的棘球蚴病以及卫氏肺吸虫导致的肺吸虫病[3]。总之，我们可以概括说：感染以及感染引发的炎症反应可以造成肺结节。炎症反应也并非只有感染才能引发。一些自身免疫性疾病，类风湿性关节炎、肉芽肿性血管炎等也会导致炎症[3]。还有一种疾病叫结节病，也叫类肉瘤病，也会导致发炎细胞不正常聚集，形成肉芽肿，该病的成因现在还未完全厘清[3]。别看上面这些要么是炎症，要么是感染，但具体的炎症原因、感染原因可是非常之多。不过大部分遇到肺结节的人担心的应该不是这些，而是忧虑这是不是肿瘤。在肺部的肿瘤也会表现为影像学上的异常。但肿瘤也可以分为很多种，它可以是良性的，也就是说这个肿瘤就是呆在原地的组织异常增生，不会入侵周围组织，也不会发生远端转移。当然也有恶性的肿瘤，即癌症。不过，在肺部发现的肿瘤不一定就是肺部原发的，也可能是其它地方的癌症，肺部观察到的影像异常是癌细胞发生了肺部转移。肺结节的危险程度与分类
有那么多种原因可以导致肺结节，哪些是需要我们担心的呢？或者说如果发现有肺结节，哪种成因需要我们特别警惕？如今绝大部分人发现自己有肺结节，都是在身体没什么病症的时候，做医学影像检查发现的。换言之，影像上发现肺结节是身体唯一的异常。如果一个人有自身免疫性疾病、寄生虫感染，或者正处于细菌、真菌严重感染阶段，怎么可能除了肺结节却没有其它症状呢？当你因为这些症状就医，医生就会判断为“有XXX症状，影像显示肺部有结节，可能是XXX疾病”，而不是“影像显示肺结节，原因待查”。因此，如果我们是作为普通健康人群，在筛查时检测出肺结节，那么我们实际面对的肺结节成因主要就是 ①过往感染炎症留下的疤痕，②或现在发生的轻微炎症与感染，③良性的组织增生，④以及潜在的恶性肿瘤。这里面真正对健康有严重威胁、需要我们想办法确定的只有恶性肿瘤。这也就是为什么如今检查出肺结节后的医学处理都是排查肿瘤。此外，肺结节的定义大小不超过3厘米，仅有肺结节的情况下也往往不会是晚期恶性肿瘤。正是基于排查肺部肿瘤的思路，医学界对肺结节做了进一步细分，针对不同的细分情况，来确立是否需要去排查以及如何排查。肺结节的细分依据是“医学影像上能看出什么”：一个是结节的模样，一个是结节的大小。肺结节处的组织密度和正常肺组织不一样，这种不一样也可以有不同的表现形式，造成具体的影像在外观上不同。基于肺结节密度差异导致的外观差异就引出了三个种类[4]：
1. 实性结节 (solid nodule)：全部是软组织密度的结节，密度较均匀，里面的血管及支气管影像被掩盖；
2. 磨玻璃密度结节 (ground glass nodule, GGN)：结节影像模糊，密度比周围肺实质略增加，但里面血管及支气管的轮廓尚可见；
3. 部分实性结节 (part-solid nodule)：里面既包含磨玻璃密度又包含实性软组织密度的结节，也就是密度不均匀。许多人可能听闻过“磨玻璃结节”的大名，深感恐惧，有些人甚至把它和肺癌划等号。其实按三种结节的恶性概率来看，部分实性结节＞磨玻璃密度结节＞实性结节。在较早进行肺癌筛查的美国，曾有一项研究显示，63%的部分实性结节、18%的磨玻璃密度结节与7%的实性结节是恶性[5]。不过大部分肺结节都是恶性概率最低的实性结节。除了外观评判外也要考虑结节的大小，越大的结节恶性风险越高，越小则越有可能无害。肺结节里面5-10毫米的又叫做小结节，5毫米以下则叫微小结节。医学界也通过加入各种肺癌风险因子来对肺结节的恶性风险做概率分析，用得最广的，也是中国肺结节诊断治疗指南里推荐的，是美国梅奥诊所做的一个模型。这个模型包括了六种独立预测肺癌的因素，分别是 ①年龄、②吸烟史、③结节发现前的胸腔恶性肿瘤史、④结节直径、⑤结节毛刺特征和 ⑥结节位置[6]。模型公式最后计算出恶性概率，分为低（＜5%）中（5% - 65%）高（＜65%）三种。结合肺结节类型、大小以及恶性概率，医学界也有相应的处理推荐，比如针对普通健康人群中偶然发现的肺结节，国际上有一个用得比较普遍的Fleischner Society Guidelines，而国内也有肺结节诊治的专家共识。在Fleischner Society Guidelines里，对于6毫米以下恶性概率小的肺结节都不需要跟踪检查。不过这是针对普通人群里偶然发现的肺结节（现在很多体检里发现的其实都属于这种），如果是高危人群，比如有吸烟史，那需要更积极的跟踪检查[7]。图1.2017版Fleischner Society Guidelines对普通人群偶然发现的肺结节的处理建议
我们国家对肺结节的诊治共识与Fleischner Society Guidelines在原则上是一致的，不过有些细节上有差异。比如磨玻璃结节跟踪建议的大小界限是5毫米，实性结节和部分实性结节界限是8毫米；在后续管理上也更积极，不是实性结节的，即使小于上述大小界限，也有进一步做影像跟踪的建议[6]。图2. 肺结节诊治中国专家共识（2018版）对非实性结节的管理建议
比你想象的更常见
由于肺结节的诊治与肺癌排查紧密结合，所以很多人闻之色变，觉得查出肺结节就意味着有危险，即使现在还不是肺癌，以后也很可能会发展成肺癌。其实，肺结节的常见程度远超一般人的想象。国外以往的研究显示，普通人群里，肺部用CT检测出现单个肺结节的比例在2%-24%，如果是肺癌高风险人群，这个比例可以高达17%-53%[3]。现在CT精度越来越高，检出比例可能也会更高。一些研究采用精密度更高的CT成像，检测出肺结节的比例甚至超过了60%[5]。在美国，现在每年检测出肺结节的人数高达160万人，30%的胸腔CT都会发现肺结节[7]。随着年龄增长，肺结节发生率也呈增长趋势，18-24岁每千人/年的检出率是0.4例，到85-89岁就高达20.3例[7]。一部分原因可能是年纪大的人做CT检测更多，更有机会被检出肺结节。不过，在一项55-74岁接受低剂量螺旋CT（LDCT）检测的研究中，55-59岁肺结节检出率是24.3%，70-74岁为34%，也显示了检出率随年龄增加的趋势[7]。除了年龄，抽烟史、抽烟的数量都与肺结节检出率正相关。近年来，国内医疗机构的设备越来越好，一些体检机构把医学影像加到体检项目中，以致单位体检时期往往集中发现肺结节。2020年时，浙江几家医院做过体检里肺结节的检出率统计，好几家医院检出率都在20%以上，有一家还到了37%[8]。有一家医院做了分年龄统计，发现2020年1-8月期间，体检做了肺部CT的人群中，3毫米以上的肺结节，60岁以上人群一半都有，60岁以下差不多三分之一都有。但肺结节里真正恶性的其实非常少。现在肺癌筛查主要手段是LDCT，最早给出证据显示这一筛查手段有助于降低肺癌死亡率的是2011年美国国家肺癌筛查试验 (National Lung Screening Trial, NLST) 的报告。NLST的这项研究在2002-2004年间招募了超过5万有肺癌高风险因子的人，一半受试者用LDCT做年度检查，另一半用传统的X光胸片做年检。结果三轮年检下来，LDCT组24.2%的人有影像异常，但96.4%是假阳性；X光胸片检出率低很多，只有6.9%，但假阳性仍有94.5%[9]。这些数据意味着，用影像学手段筛查出来的肺部异常，如肺结节，绝大部分都不是恶性的，也不需要担心。还要注意，NLST的筛查是在肺癌高危人群里，这一人群都有如此高的假阳性，扩展到普通人群，假阳性的问题就更为突出。国外后来一些研究基本都显示，LDCT筛查出来的肺结节超过95%是10毫米以下的小结节，这些小结节里95%以上又是良性的[5]。因此，体检查出肺结节一点也不奇怪。如果检测出来了，也要知道绝大部分肺结节都不是癌症，用不着恐慌。甚至是让人听了害怕的磨玻璃结节或部分实性结节，大多也不是恶性肿瘤，而是炎症、出血、组织纤维化[5]。磨玻璃结节在亚洲人中发生的比例更高，亚洲国家也更关注，可是从韩国的跟踪数据来看，37%的磨玻璃结节、48%的部分实性结节在三个月内会缩小或消退，意味着这些结节很可能只是炎症引起的[10]。筛查肺结节有意义吗？
说到这里，大家应该明白了，体检查肺结节的作用就是筛查肺癌，但这筛查的效率非常低，大部分阳性从筛查肺癌角度看都是假阳性，对身体没有实际危害。那，既然筛查效率那么低，还有必要查吗？我们的筛查是用LDCT筛查早期肺癌，只不过这里面很多查出来的会是肺结节的形式。所以问筛查有没有必要，就看对肺癌早发现早治疗有没有帮助，能不能降低肺癌死亡率。这方面最关键的证据就是前文提到的美国2011年的NSLT报告。在这份报告里，LDCT筛查假阳性确实很高，但它比传统的X光胸片检出了更多早期肺癌病例，最终让病死率下降了20%[9]。这就为肺癌早筛提供了非常充分的依据。但是筛查效率低，假阳性比例非常高也是事实。因此，肺癌早筛仍然要做，但做的时候我们也要警惕效率问题，不要把本来就不高的效率进一步降低。NSLT研究是在肺癌高危人群里做的，基于这一点，美国的肺癌早筛也是只为高危人群推荐。我国的推荐也参考这些国际研究，像2018年的肺结节诊治中国专家共识，把筛查人群限定在了肺癌高危人群，具体定义是年龄≥40岁且具有以下任一危险因素者：(1)吸烟或曾经吸烟≥20包-年 (或400支-年) ，后者戒烟时间小于15年；(2)有环境暴露史或高危职业史 (如石棉、铍、铀、氡等接触者) ；(3)合并慢阻肺、弥漫性肺纤维化或既往有肺结核病史者；(4)既往罹患恶性肿瘤或有肺癌家族史者[6]。最近几年随着经济水平发展，LDCT的肺癌早筛被一些商业保险或公司的体检福利纳入范围，但有些做筛查的人则未必属于高危人群。在肺癌早筛效率本来就不高的情况下盲目扩展筛查人群，只会让假阳性问题更严重。不少人容易被“早发现早治疗”的营销口号所吸引，却没有注意到LDCT剂量虽低于常规CT，但仍有不可忽视的辐射。基于假阳性的过度诊断也很可能导致过度治疗，不仅浪费医疗资源，还给受检者带来不必要的焦虑。随着这几年LDCT等项目在体检中的普及，国内医学界需要考虑开展前瞻性研究，确认现实中的肺癌早筛效率。至于那些在体检中查出肺结节的人，需要清楚绝大部分都是无害的良性结节，不必过度焦虑。前文中我们提到，根据结节的大小、类型、恶性概率，都会有不同的后续管理建议，大部分后续跟踪都是以隔一段时间再度检查为起点。这是因为恶性肿瘤有自己的生长规律，根据间隔一段时间的影像结果比较，可以帮助判断肺结节是否真有恶性肿瘤的可能。一些更可能是恶性的肺结节也可以用PET成像等其它技术来排查癌症风险。能否预防肺结节？
有些读者或许会问：肺结节毕竟还是有属于恶性肿瘤的风险，有没有什么办法可以预防肺结节？连肺结节都没有，岂不更为安心？这还真没法预防。因为肺结节的成因太多了，不少根本没法预防，比如感染、炎症，谁能保障自己永远不感染、不发生炎症呢？我们不应把得到一个阴性的医学影像检测作为目标，而应该考虑真正与健康相关的问题。如今诊断治疗肺结节都是肺癌早筛的一部分，与其想着防肺结节不如考虑如何防真正能危及生命的肺癌。从个人角度看，戒烟戒酒都是预防肺癌最有效的方式。此外，大气污染也能导致肺癌发生率增加，从社会角度来说，维护良好的生态环境（包括空气质量）也是减少肺癌的方法[11]。近来，肺结节也成了网络谣言的主角，比如最近传得很厉害的“接种完新冠疫苗出现肺结节”。实际上疫苗诱导的免疫反应与肺结节形成在机理上就毫无关联。前文中我们也举了浙江2020年检测肺结节的例子，那时候没有新冠疫苗，照样很多人检查出肺结节。我们更需要担心的是肺癌最大的风险因素——烟草。中国目前是全世界最大的烟草生产国与消费国，全世界消费的每三根香烟里就有一根是在中国点燃的。如今有三亿中国烟民，占了全世界总烟民的三分之一，中国15岁以上人群有26.6%是烟民。甚至是不抽烟的中国公民中，有7亿人——包括1.8亿儿童——暴露于二手烟之下[12]。如果不解决烟草问题，肺癌在可预见的未来仍将是中国最常见也是最致命的癌症，而这是如何早筛、“预防”肺结节都无法改变的。[1] https://journals.lww.com/cmj/Fulltext/2022/03050/Cancer_statistics_in_China_and_United_States,.11.aspx
[2] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8816144/[3] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK556143/[4] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5973458/#:~:text=%E8%82%BA%E7%BB%93%E8%8A%82(pulmonary%20nodule,%E6%88%96%E4%B8%8D%E6%B8%85%E6%99%B0%E7%9A%84%E7%97%85%E7%81%B6%E3%80%82[5] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2797465/[6] http://www.syradiology.com/uploads/file/20181128/1543369702981214.pdf[7] https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2788136[8] http://www.zchospital.com/index.php/Xw/detail/cCode/101/id/540[9] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21714641/[10] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4630533/[11] https://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/causes-of-cancer/air-pollution-radon-gas-and-cancer/how-can-air-pollution-cause-cancer[12] https://www.who.int/china/health-topics/tobacco
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