首位接受CRISPR基因编辑的患者，三年后怎么样了？

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编辑 | 药明康德内容团队近期，第三届人类基因组编辑国际峰会在伦敦如期进行。全世界的基因工程专家们共襄盛举，一同探讨基因编辑技术的前景和风险。聚光灯下，一位健康自信、神采飞扬的女士穿过人群走上讲台。看得出来，第一次在这么多人面前讲话使她有些紧张。在深吸一口气后，她开始了她今晚的演讲：“晚上好。我叫维多利亚·格雷（Victoria Gray），今年37岁，是四个孩子的母亲，同时也是一名镰状细胞贫血病的幸存者……”

Victoria Gray女士在人类基因组编辑国际峰会上演讲（Courtesy THE ROYAL SOCIETY；图片来源：参考资料[2]）

痛不欲生的34年

小维多利亚3个月大时的某天，她的祖母正在给她洗澡。当时，她毫无缘由的大哭引起了家人们的警觉，于是她被带去急诊进行检查，那也是她的首次发病。
在随后的检查中，维多利亚被确诊为镰状细胞贫血病。这是一种常见的遗传性血液疾病，患者基因中携带的遗传缺陷会使本应该健康、圆润且充满柔韧性的红细胞变成畸形的镰刀型细胞。这种细胞不能像正常的红细胞一样好好地携带氧气，它们既坚硬又带有粘性，常常会堵塞血管。血管的堵塞和缺氧则会导致患者身体重要器官受损。对于镰状细胞贫血病患者来说，他们患中风和心血管疾病的风险很高，许多患者都活不过中年。然而对这类患者来说，更难以忍受的是可能随时会发生的剧痛。目前，全世界大约有数百万人正遭受着这种令人痛不欲生的疾病的折磨，维多利亚曾经也是这数百万分之一。
在维多利亚的成长过程中，她很难像正常的孩子一样尽情玩耍，镰刀状的红细胞令她没有精神、虚弱，还经常感染。她需要花大量的时间在医院接受治疗，一次又一次的输血，接着一次又一次的发作。尽管她努力跟上学校的课程进度，并考上了大学，但病痛使她最终不得不辍学，并放弃了成为一名护士的梦想。
“有时候就像被闪电击中了胸口——浑身都剧痛。我甚至不能碰自己，或让自己感觉好受一些。有时候我只能蜷缩着哭泣，除此以外我无法为自己做任何事情，”维多利亚在接受美国国家公共电台（NPR）的一次采访中说道，“这真的很可怕，当你不能走路，或者想举起一只勺子试图喂自己但却做不到的时候。”
虽然镰状细胞贫血病时不时地折磨着维多利亚，她还是结婚了，并成为了四个孩子的母亲。就像小时候她无法做对其他孩子来说再正常不过的事情一样，她同样无法做大多数父母能做的事情，例如和孩子一起玩蹦床或是带孩子参加一些体育比赛。她常常需要大半夜离开孩子们去医院寻求帮助，接受止痛药和输血治疗。疾病发作时，她很多天都几乎无法下床，但她依然努力地照顾她的四个孩子，努力保住自己的工作。
在高峰论坛上，维多利亚强忍着泪水描述了她作为一名镰状细胞贫血病患者的生活状况，包括一次特别痛苦的发病经历。“在住院期间，我一只手输着氯胺酮，另一只手输着氢吗啡酮，但还是没能止住疼痛。我把医生叫了进来，告诉他们我无法再忍受像这样活着了。我回到家，并不停地祷告，希望上帝能够给我回应。”
痛苦的经历不止影响了维多利亚，还影响了她的家人。她最年长的儿子深深地被随时可能失去母亲的恐惧笼罩着，开始在学校里闹情绪。当学校的老师向她说出：“他真的相信你会死。”时，维多利亚再次哽咽了。为了让她的孩子们避免在幼年就遭受丧母之痛，也为了自己，维多利亚决定继续前进，积极寻求任何能够解救自己的方法。

勇敢成为首个接受CRISPR基因编辑治疗的患者

镰状细胞贫血病的治疗方法较为有限，一些抗代谢药可能能够减少患者疼痛的发作，但也仅限于此。此外就是接受骨髓移植，但骨髓移植的风险较高，且大多数患者依然无法治愈。但对于维多利亚来说，并没有更好的选择了。
就在她寻求接受骨髓移植的可能性时，田纳西州纳什维尔三星百年医疗中心（TriStar Centennial Medical Center）儿科血液学/肿瘤学的医学主任海达尔·弗朗古尔（Haydar Frangoul）博士告诉她，他们正在进行一项临床试验，试图使用CRISPR基因编辑技术来治疗镰状细胞贫血病。但这是人类史上的首次尝试，他必须告诉维多利亚她需要承担的风险——尽管这项技术在细胞实验和动物实验中的效果都很好，但没人知道它在人类身上是否也会像预期的那样工作，接受治疗存在着很多的未知数，甚至可能会让疾病更严重。
但维多利亚没有退缩，她勇敢地抓住了这次当首位受试者的机会。“我感到很兴奋。”维多利亚表示，尽管她深刻地理解了成为首位受试者的风险——这项试验很可能只是研究的第一步，并且可能要经过多年才会使其他患者从后续的研究中获益，但她还是忍不住希望这种疗法对她也能有效。
她幻想着有一天，她能够“醒来但不会陷入疼痛中”，以及“因为做了某事而疲倦——而不是没有缘由就感到疲倦”。也许，她还能陪孩子们一起玩耍，并看着他们长大成人。“这对我来说意味着整个世界。”维多利亚满怀期待地说。
随后，维多利亚开始为接受治疗做准备。医生们从2018年的春天就开始从她的血液中取出骨髓细胞，然后尝试使用CRISPR技术来破坏骨髓细胞中的一个特定的基因——这种基因能告诉骨髓细胞停止制造胎儿血红蛋白，从而为维多利亚解锁了通常只在人类婴儿时期使用的第二个版本的血红蛋白基因。胎儿血红蛋白是胎儿在子宫内成长时制造的一种蛋白质，用于从母亲的血液中获取氧气。胎儿出生后，制造胎儿血红蛋白的基因就会被关闭。研究人员希望通过恢复胎儿血红蛋白的产生，使足够多的胎儿血红蛋白进入患者畸形的红细胞，或许就能使他们的红细胞重新变得柔软，并能正常输送氧气去该去的地方。
2019年7月2日，在接受了严格且难熬的化疗为基因编辑过的骨髓细胞腾出生长空间后，维多利亚接受了首次CRISPR基因编辑治疗——弗朗古尔博士将大约20亿个基因编辑过的骨髓细胞注入了维多利亚的身体中。
图片来源：Pixabay
“他们把细胞放在一个大注射器里，当这些细胞进入时，我的心率一下子飙到很高，并令我有些难以呼吸。所以那个时刻对我来说有一点可怕和艰难，”维多利亚说。但注射结束后，她流下了幸福的泪水，她说她终于得偿所愿了。
弗朗古尔博士告诉她，这些细胞并不能治愈她的疾病，但或许它们能预防这种疾病的一些并发症。此外，这些细胞是否能发挥作用，以及是否安全可能需要数周甚至数月才能获得第一个线索。
大约两个月后，维多利亚已经恢复到足以离开医院的程度了。不过，为了安全起见，她又在医院附近的公寓多住了几个星期。等到医生对所有关于细胞治疗的潜在直接副作用的担忧过去后，医生允许她踏上回家的旅程——回到她在密西西比州的孩子和家人身边。“这对我来说百感交集，因为我太爱他们了。我为他们做了这件事，因此它值得。”维多利亚在描述她接受基因编辑治疗后第一次回家的经历时这么说道。
医生在她临走前嘱咐道，她每月需要回到纳什维尔进行随访，以确定移植进去的基因编辑细胞是否能正常产生胎儿血红蛋白，以及是否给她带来了更健康的红细胞。此外，维多利亚还需要详细地记录她的健康状况，包括她是否还会疼痛、需要多少止痛药以及是否还需要输血。

喜人疗效助推疗法上市

2019年12月，维多利亚再次如约回到医院接受检查。这一次，弗朗古尔博士将向她展示了她最期待的血液检查结果。
“我对你今天的结果感到非常兴奋！”弗朗古尔博士微笑着将报告单递给维多利亚。结果显示，维多利亚体内经过CRISPR编辑的细胞似乎已经开始发挥作用了——她血液中近一半的红细胞已经携带胎儿血红蛋白，这已经比医生认为的能够帮助缓解镰状细胞贫血病并发症所需的血红蛋白水平要高了。更令人惊喜的是，这种蛋白质的水平似乎还在继续上升。
此外，从维多利亚的临床体征来看，这种基因编辑治疗也确实起效了。自从维多利亚接受移植以来，她不再需要接受输血治疗，疼痛也消失得无影无踪——据她以往的经验，这段时间内她应该已经有一次疼痛发作了。维多利亚知道这仅仅是个开始，但她很高兴到目前为止一切都进展顺利。
“我真的不需要任何奢侈的东西，我只想和我的家人、我爱的人和爱我的人过简单的生活——然后一直就这样活下去。“维多利亚说。
随着对维多利亚随访时间的延长，令科学家们振奋的消息接连传来。接受治疗近一年后，她血液中约46%的血红蛋白仍然是胎儿血红蛋白，并且在99.7%的红细胞中携带这种蛋白。此外，维多利亚的骨髓细胞活检显示，超过81%的细胞含有产生胎儿血红蛋白所需的遗传变化，表明基因编辑过的细胞在她的体内持续存活和运作着。

Exa-cel的作用机制：A，BCL11A是下调胎儿血红蛋白表达的转录因子；B，exa-cel通过对BCL11A进行基因编辑，上调胎儿血红蛋白的表达（图片来源：参考资料[6]）

在维多利亚之后，一些β地中海贫血患者也接受了相同的基因编辑治疗。这类患者没有足够的血红蛋白，因此也有可能通过这种基因编辑疗法获益。在β地中海贫血患者中初步的研究结果同样没有令人失望，德国首位接受相同治疗的β地中海贫血患者在不输血的情况下已经存活了15个月，还有一名患者在不输血的情况下已经存活了5个月。一切的证据都显示，在维多利亚身上发生的奇迹正在不断发生。
随后，更多镰状细胞贫血病患者和β地中海贫血患者加入了临床试验，期待着同样的奇迹能在他们身上上演。“它确实改变了患者的生活，”弗朗古尔博士说道，“在患者离开医院后，你几乎可以立即看到这种变化，他们感觉好多了，能够恢复正常的生活，而不会发生可怕的并发症。”
今年，距离维多利亚接受治疗已经过去了近四年，她依然保持着健康，她认为她的疾病已经被完全治愈了。不过，医生仍然将对她进行为期15年的随访，以确保治疗持续有效和安全。
随之而来还有一个好消息是，就在不久前，开发治疗维多利亚女士疾病的基因编辑疗法的公司Vertex Pharmaceuticals公司已向美国FDA提交了这款CRISPR基因编辑疗法exagamglogene autotemcel（exa-cel）的上市申请，预计在今年就能获得FDA的批准。据估计，这可能将是世界上第一个上市的CRISPR基因编辑疗法。
“高中毕业、大学毕业、婚礼、孙子孙女——我以为我没机会看到这些了。现在我有可能在我的女儿们挑选婚纱时还能在她们身边，我们也能一起去家庭旅行。他们人生路上的每一步都将有我的陪伴。“维多利亚说，多亏了这项治疗她才能对这些从前不敢奢望的事情充满希望，她希望她的故事能给更多的人带来希望。

本文经授权转载自微信公众号“药明康德”，来源：NPR，MIT Technology Review。

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