跨越20年的研究，端粒缩短与癌症究竟有什么联系？
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端粒缩短是正常现象，但对一些人来说，他们的端粒缩短速度快得过头了。这种短端粒综合征（short telomere syndromes）通常是由端粒酶逆转录酶的突变引起的，不难想象，一系列过早衰老的特征都找上门来。例如，他们在年轻时就会长出一头白发，更容易发展出肺纤维化等疾病，同时癌症易感性也更高。
对于短端粒综合征与癌症之间的联系，延续数十年的主流观点是，较短的端粒会增加染色体不稳定性，包括染色体易位、染色体碎裂等，从而增加患癌的风险。
现在，一项发表于Cancer Cell的研究向这个结论发起了强有力的挑战。在一项为期20年的研究中，研究团队通过对短端粒综合征导致过早衰老的人群的分析以及小鼠实验，发现端粒缩短增加癌症易感性的真正原因不是染色体不稳定性，而是T细胞免疫缺陷。这项研究不仅改写了长期的科学教条，也将为短端粒综合征患者的治疗与癌症筛查提供指导。
这项研究的领导者，约翰·霍普金斯大学医学院的Mary Armanios教授说：“这项研究进一步告诉我们，随着年龄增长，免疫系统在监测癌细胞方面有多么重要。”
在2003-2022年间，研究团队对226位短端粒综合征人群进行了长期随访。研究结束时，他们的中位年龄是50岁。
在20年的随访期间，共有35人患上癌症。其中21人患上血液癌症，包括骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病——这两种疾病都被认为与短端粒综合征相关。
其余14人患上的是实体肿瘤。这时，令研究者意外的现象出现了。这些志愿者的癌症种类异常地集中：14人共患上16种实体肿瘤，其中14种都是鳞状细胞癌，发病位置包括头颈部、肛门和皮肤。相反，其他种类的实体肿瘤相当少见。
研究团队指出，如果短端粒推动了基因组不稳定性、进而诱发癌症，那么这些志愿者的患癌数量应该更多，并且癌症类型也应该更多样。
随后的全基因组测序也证实了这一点。研究团队对8例鳞状细胞癌患者进行了全基因组测序，以寻找染色体不稳定性的迹象。然而，他们没有观察到染色体易位或碎裂，而这正是染色体不稳定性的主要标志。相比于没有短端粒综合征的鳞状细胞癌患者，研究中鳞状细胞癌患者的染色体似乎反而更加稳定。
那么，真正促进癌症发展的原因是什么？研究者从这些患者的癌症类型中找到了线索：鳞状细胞癌也会在存在免疫系统缺陷的人群中发展。
于是，研究团队对这些鳞状细胞癌患者的免疫系统进行了分析，发现他们普遍出现了T细胞耗竭。
接下来的小鼠实验进一步证明了这个发现。研究团队通过基因编辑改造出一组短端粒的小鼠，发现它们同样出现了免疫缺陷，T细胞数量明显减少。植入癌细胞后，这些短端粒小鼠无法成功抵御肿瘤，也无法募集T细胞至肿瘤所在区域。
至此，研究指出T细胞耗竭是短端粒综合征者更易患鳞状细胞癌的真正原因。短端粒可能不会破坏人们的基因组，但在少数案例中，它们会影响T细胞扩增、维持记忆的能力，从而损伤个体长期抵御癌症的能力。同时，这项发现也有助于将癌症筛查靶向短端粒的高风险个体，避免将他们暴露在过量的免疫抑制剂中。
参考资料
[1] Mary Armanios, T cell immune deficiency rather than chromosome instability predisposes patients with short telomere syndromes to squamous cancers, Cancer Cell (2023). DOI: 10.1016/j.ccell.2023.03.005
[2] 20-year study may upend long-held theory about chromosomes and cancer. Retrieved March 30, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/984589
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