风靡的精准医疗是时候刹车了？

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历经13年，投入27亿美元，人类基因组计划于2003年宣布成功绘制人类DNA图谱，为医学新时代铺平道路。新时代的医疗将“在正确的时间为正确的患者提供正确的治疗”。

时任英国卫生部长的约翰·里德（John Reid）表达了与当时流行观点一致的预言：“遗传学有望提供一种更加个性化的医疗保健方法。根据每个人自己的基因特征进行干预。”

二十年后的今天，有人说“精准医疗时代”已经到来。但也有人不同意，认为这方面的成果还很少，而追逐精准医疗的努力可能反倒令人们不再重视那些可预防的、导致常见疾病的因素。

精准医疗是否兑现了早期的承诺？数以十亿计美元的资金投入能否更好用于简单的公共卫生干预措施？答案可能比设想的更加微妙复杂。

编译 | 莫庄非






精准医疗不是量身定制医疗

或许可以这么说，精准医学的作用不如其名字那般精准，因为这个新领域会有对原有医学体系一些旧的确定性的瓦解。英国医学科学院院士马克·考尔菲尔德（Mark Caulfield）教授表示：

“我们分类疾病、应对疾病的传统方法都会假定疾病发作没有个体差异——每个犯心脏病的人情况都一样——但事实并非如此。”

格拉斯哥大学医学教授安娜·多米尼扎克（Anna Dominiczak）也表达了类似观点：“拿乳腺癌举例，乳腺癌就有多种亚型。了解这一点，有助于我们推动行业进步，研发更好的治疗方法。”

多米尼扎克是《精准医学》（Precision Medicine）杂志的主编。该杂志于2022年前创办，将“精准医学”定义为“一种通过考虑基因、环境和生活方式的差异来最大限度提高疾病治疗和预防效果的方法”。

一些医生和学者表示，现在人们过于关注基因，而忽视了环境和生活方式对健康的影响，这也是犹他大学学者、生物伦理学家詹姆斯·泰伯里（James Tabery）教授在新书《基因的暴政：个性化医疗及其对公共健康的威胁》（Tyranny of the Gene: Personalized Medicine and Its Threat to Public Health）中的论点：

存在这样一个悖论：我们对人类基因组了解得越多，就越不应当期望它对大多数患者产生重大影响。尽管有大量信息表明，我们若真想对抗常见疾病，就该关注环境原因，但我们正朝着基因加速奔跑。

部分问题在于对“期望”的管理。在人类基因组计划中，遗传学家原本相信人类可能有10万个基因，而其中一两个基因的变异就可能导致糖尿病、帕金森病、癌症，当然，也可能带来长寿。
可事实证明专家期望过高，最终项目确定，人类只有大约2万个基因，因此疾病更有可能是由几十甚至几百个基因的复杂组合引起的。
为了解这些基因组合怎样发挥作用，遗传学家开始进行大规模的全基因组关联研究（GWAS），但随着样本量扩大，他们越来越难以对常见疾病做出明确、恰当的遗传解释。援引泰伯里的话：
研究规模一扩大，遗传学家就要退一步，承认基因对健康的影响更小。
此种让步也是很多专家舍弃“个性化医疗”一词，而用“精准医疗”称呼这个领域的原因。
考尔菲尔德说道：“于我而言，个性化医疗保健意味着，医生能准确地告诉病人甲，哪些疗法对他有效，而对乙、丙、丁可能都不起作用。‘个性化’一词肯定存在误导患者的风险。”生物学家史蒂文·罗斯（Steven Rose）曾表示，如果用买衣服来打比方，精准医疗更像是去优衣库挑一件合身的T恤，而不是在西装店里量身定制行头。







意识到风险未必就会规避风险考尔菲尔德和多米尼扎克都认为，针对癌症和冠状动脉疾病的疗法已有显著改进，而关于药物的不良反应和低效性，也有了测试方法，此外，对罕见疾病的治疗亦取得不错进展，例如，伊马替尼（imatinib）是一种治疗慢性粒细胞白血病的药物，已成功将患者的八年生存率从20%提高到了87%。
密歇根州立大学的流行病学家杰尔·帕内斯（Nigel Paneth）表示：“现在大多数60多岁及以上的慢性粒细胞白血病患者，寿命都得以延长，这令人欣喜。不过从公共卫生层面看，此类精准治疗案例只是微不足道的成就。”
帕内斯介绍了一种称作“人群归因风险分数”（PARF）的指标。该指标能反映，若消除特定原因（例如遗传异常），可以多大程度上预防疾病。
“大多数基因组研究的效应很小，而且由于大多数目标基因都很罕见，因此其PARF几乎忽略不计。”
多米尼扎克认为，即使广泛适用的疗法尚未出现，基因研究仍然可以帮助我们更好了解疾病，有助于预测和预防，例如，携带BRCA1突变的女性有60%~80%风险患乳腺癌。“如果一个人知道自己患糖尿病风险更大，他就会有意识地改变生活习惯。”
基于全基因组关联研究（前文提到）的数据，多基因风险评分（PSG）可评估个体遭遇某一复杂疾病的风险，如果它的准确度很高，心理学和社会学方法帮助我们改变行为，精准医疗或许真能让人类活得更久、更幸福。
但帕内斯对此表示怀疑：“相比医生们快速获得的结果，PSG似乎并无多强的预测能力。我引用的一篇论文表明，多基因风险评分对缺血性心脏病预测的贡献仅占1%。”
帕内斯还指出，研究表明，认识到遗传风险未必能改变行为。
泰伯里对精准医疗能否帮助大多数人持怀疑态度，同时也指出，这个领域需要大量资源投入。
制药公司提供了一些投资，他们花费数十亿美元用于开发新药。但如果新药只对少数患者有用，药企就必须制定高价，以求收回成本。约克大学健康经济中心主任马克·斯卡尔弗（Mark Sculpher）如此说道：
一款新药可以为部分患者带来些健康益处，但它的成本也可能最终令其他患者损失健康。为某种药物支付过高费用，会对整体人口健康产生负面影响。







基因和环境共同2022年的一项研究发现，自20世纪90年代以来，世界许多地区的50岁以下人群的癌症发病率一直在上升。
研究作者之一、哈佛医学院病理学教授荻野周史（Shuji Ogino）表示：“遗传是推动癌症发病率上升的关键因素，但除此之外，环境因素也不可忽视。我们发现，环境原因造成的散发病例数量大幅增加。”
饮食、污染、睡眠不足和压力等问题对现代人——尤其是社会最贫困人口——的健康造成不利影响。“癌症、心血管疾病、糖尿病、肥胖症、肝病……这些慢性病都越来越普遍了。”
考尔菲尔德表示，我们应给予基因和环境因素同等重视。“此二者是一个共生的生态系统，共同引发疾病。”
不过鉴于怀疑论者认为基因组学研究对整体公共卫生的贡献相对较小，我们是否应以不同的方式分配资源？
斯卡尔弗认为：“我们向基因组学投入了大量资源。投入和回报是否不成比例了？我们先要深入分析预期的好处是什么。我怀疑，在向基因组研究分配过多资源之前，专家没有充分思考它能带来什么回报。”

资料来源

‘Very little yield’: has genetically targeted medicine really made us healthier?

https://www.theguardian.com/society/2023/sep/09/precision-medicine-targeted-personal-human-genome-genetics-tailored

本文经授权转载自微信公众号“世界科学”。

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