MN︱杨莉课题组揭示阿尔茨海默症早期嗅觉异常的新机制: 增强GABA信号通路改善嗅球伽马振荡异常
以及以严谨的学术逻辑思维 探索神经科学之奥秘
撰文︱杨莉
责编︱王思珍
阿尔茨海默症（AD），俗称老年痴呆，是最常见的痴呆症。截止2019年，我国有超过1000万名AD患者。目前还没有能够有效治疗AD的药物，因此迫切需要找出一些能够无创、便捷且低成本的可用于临床痴呆症状前出现的AD早期预警标记，作为早期筛选排查的指标，并以此为靶标研发能延缓甚至是阻止痴呆发生的药物。
虽然其他感觉功能也可能在AD中发生变化，但是嗅觉功能异常是最可能预示AD发生的早期预警标记【1】。然而嗅觉功能异常的电生理、生化和行为现象之间的机制关系还不清楚。
广州大学生命科学学院的杨莉教授课题组长期致力于揭示：（1）神经退变性疾病阿尔茨海默症的病理机制及早期生物标记物；（2）β-淀粉样蛋白前体（APP）的神经元和突触功能；以及（3）情绪及社会行为的神经生物学基础。
2021年3月4日，杨莉课题组在Molecular Neurodegeneration在线发表了题为Enhancing GABAergic signaling ameliorates aberrant gamma oscillations of olfactory bulb in AD mouse models的科研论文，揭示了AD早期嗅觉异常的重要分子、细胞及神经环路机制以及潜在的治疗靶标。
首先，研究人员发现，AD模型鼠（APP/PS1和3xTg）在尚无AD病理标志物Aβ淀粉样蛋白斑、也无学习记忆异常的3-5月龄时，它们对气味的觉察能力降低。
因为嗅上皮（OE）、嗅球（OB）【2】和梨状皮层（PC）是将具有化学属性的气味转化成嗅感觉神经元（OSNs）上的动作电位、编码嗅觉电信号、并最终形成嗅觉的重要脑结构。因此，紧接着，研究人员进行了机制方面的研究。结果显示：在分子水平，嗅球抑制性突触后受体GABAAR 的α1和β3亚受体蛋白表达水平显著上调是APP/PS1和3xTg AD鼠的共同特征；在细胞水平，嗅上皮内成熟嗅感觉神经元数量减少，气味所诱发的嗅电图（EOG）幅度下降。这些结果暗示：气味分子在AD鼠嗅上皮有更少的动作电位发生，嗅感觉神经元向嗅球传导的兴奋性冲动降低。
同时，全细胞膜片钳和局部场电位记录实验发现，APP/PS1鼠嗅球主细胞（M/T）的GABA能抑制性突触后电流（IPSC）以及树突区的抑制性突触后电位（IPSP）增大，双脉冲刺激所诱发的IPSC的P2/P1比例下降，这暗示GABA中间神经元（IN）末梢的递质释放概率（Pr）上调。此外，与嗅上皮内的嗅感觉神经元数量减少以及嗅电图幅度降低结果相呼应的是，那些能够接受嗅感觉神经元兴奋性投射的嗅球主细胞树突区的兴奋性突触后电位（EPSP）降低了，兴奋/抑制比例（E/I）也下降了。
Gamma振荡（即gamma波）是人脑电波的基本波形之一，由兴奋性和抑制性中间神经元构成的神经回路的激活所产生，已被证明是高级认知功能和感觉处理的必需组成；而且gamma节律可以招募神经元和神经胶质应答，从而减弱AD相关的病理【3-4】。Theta振荡（即theta波）也是人脑电波的基本波形之一，并被认为是感觉加工及学习与记忆、注意力以及动机等高级认知过程中的一种神经信息处理机制【5-6】。
在此，研究者发现，嗅球的gamm振荡增强，能够反映嗅上皮→嗅球电信号强度的theta振荡则减弱，而且，APP/PS1鼠的嗅觉高级中枢前梨状皮层的c-fos阳性神经元数量减少。这些结果表明前梨状皮层的神经元活动降低，推测嗅球→前梨状皮层的兴奋性传入下降可能是这类神经元活动降低的重要原因之一。
鉴于gamma振荡是大脑分辨气味和加工编码嗅觉信息的脑电表现形式【3】。于是，接下来，作者进行了双通道局部场电位记录实验，结果表明，嗅球和前梨状皮层的gamma振荡在环路水平的同步化程度降低，theta-gamma偶联减弱。这些结果进一步表明了前梨状皮层和嗅球之间的神经元活动的异常，也证明了作者的推测。
文章最后，有趣的是，研究者发现，抗癫痫的临床药物Tiagabine （即噻加宾，又名替加宾）能够通过抑制突触间隙GABA递质的重吸收，从而改善嗅球中上调的GABAAR 的α1和 β3亚受体表达，并且降低异常增加的gamma振荡。
总的来说，这项研究提示了嗅觉相关脑电异常可能是一种便捷、无创、低成本的可用于AD临床早期排查的检测指标，研究也提示了以GABA信号通路为靶标，通过增强GABA能抑制性突触传递，达到改善AD早期症状特别是嗅觉异常的AD防治策略。
论文总结图
（图片引自：Chen et al. Molecular Neurodegeneration 2021;16:14）
陈明（前排左二），杨莉（前排中间）
（图片来源：杨莉实验室）
广州大学为该文的第一完成单位。陈明（现工作单位为安徽医科大学），陈裕楠（现为国际马克斯•普朗克智能系统研究学院在读博士研究生）和霍清伟（现工作单位为广州中医药大学）为该文的共同第一作者。广州大学杨莉教授为该文的通讯作者。华南师范大学龙程教授课题组为合作单位。
研究得到国家自然科学基金（31771219, 81801064, 81804197, 31871170, 31970915），广东省脑科学与类脑研究重大科技专项（2018B030336001）子项目，及广州大学百人计划启动金资助。
原文连接：
https://molecularneurodegeneration.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13024-021-00434-7
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参考文献（上下滑动查看）
【1】Murphy C. Olfactory and other sensory impairments in Alzheimer disease. Nat Rev Neurol.2019; 15: 11–24.
【2】谭 洁, 罗敏敏. 嗅球对嗅觉信息的处理，生物物理学报. 2010；26 (3): 194-208.
【3】Lepousez G, Lledo PM. Odor discrimination requires proper olfactory fast oscillations in awake mice. Neuron. 2013; 80: 1010-1024.
【4】Iaccarino HF, Singer AC, Martorell AJ, Rudenko A, Gao F, Gillingham TZ, Mathys H, Seo J, Kritskiy O, Abdurrob F, Adaikkan C, Canter CG. Rueda R, Emery N. Brown EN, Boyden ES, Tsai LH. Gamma frequency entrainment attenuates amyloid load and modifies microglia. Nature. 2016; 540: 230–235.
【5】Wang D, Clouter A, Chen Q, Kimron L. Hanslmayr S. Single-trial phase entrainment of theta oscillations in sensory regions predicts human associative memory performance. J Neurosci. 2018; 38: 6299-6309.
【6】Nora A. Herweg, Ethan A. Solomon, Michael J. Kahana1. Theta oscillations in human memory. Trends in Cognitive Sciences, 2020; 24: 3.
制版︱王思珍
本文完