Neurobiology of Aging︱睡眠和节律的增龄变异与病理变异
以及以严谨的学术逻辑思维 探索神经科学之奥秘
撰文︱宁 子
责编︱王思珍
“无论是春去秋来、月缺月圆，还是日落日出、潮涨潮退，它们都刻画了我们这个星球的自然规律。地球的运转模式是由亿万年的宇宙演化所赋予，而这种物理属性又在长期的自然进化中刻印在了地球生物的方方面面。这种印记在生命的微观层面传承至今，通过复杂的生物学过程调控生命行为而获得体现，比如不同物种的昼伏夜出，抑或是夜伏昼出等规律。时间生物学的研究为我们展现了自然和生命微观、宏观状态之间的交互，解释了生命体的昼夜活动和睡眠等生理过程的生物节律机理。增龄几乎是所有生命体不可避免的过程，增龄中的生物学演化吸引了很多的科学家，增龄过程与疾病过程之间的交互也是众多研究者关注的对象之一。”
去年在逻辑神经科学发表的一篇论文赏析中（详情请点击《柳叶刀·健康长寿》 | 生物节律紊乱与阿尔兹海默病，下称“《柳》文”），笔者用了上述段落作为引子；在落笔起草本文时，笔者酝酿了多个开篇语句，思来想去，还是觉得上面的段落更加确切。在上一篇论文赏析中，我们理解到增龄过程中的生物节律变化和这些生物节律变化如何与神经退行性病变的临床进程交织在一起；本文中，笔者将为大家解读《衰老神经生物学》（Neurobiology of Aging）最近刊发的一篇文章，题目为“Differential associations of age and Alzheimer's disease with sleep and rest-activity rhythms across the adult lifespan ”【1】。在该论文中，研究者为大家展现了阿尔兹海默病病理所造成的睡眠和节律变化与它们在健康增龄过程中的变化之间的异同。
漫长的演化过程使得多数的地球生物，包括人类自身，完美适应了约24小时的昼夜变化，这种同步性由机体的时钟中枢——生物钟系统——所协调【2】。多数的生物学或生理学活动，比如睡眠节律和静-动节律（Rest-Activity Rhythm）等均受控于生物钟系统。正常的增龄（或衰老）过程将引发这些节律的变化，同样，这些节律特征在很多疾病状态下也会产生变化，比如阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease，AD）。一个很重要的、尚未回答的科学问题是，正常衰老过程所产生的睡眠和静-动节律的变化与由病理过程所导致的变化之间是否相似？
来自韩国的Park（文章一作【1】）等人和他们所在的KBASE研究组（Korean Brain Aging Study for Early Diagnosis and Prediction of Alzheimer’s Disease）自2014年起开展了一项队列研究，截至2017年3月，他们已经入组了758名志愿者。KBASE的主要目的是为了寻找AD的标记物和与AD病理相关的早期生活因素【3】。为研究睡眠和静-动节律，这些研究者从KBASE中筛选出未罹患可能影响认知功能的精神或神经紊乱，且完成了日常活动信号（actigraphy）监测的受试者（共251人）进行了该项基线研究。
作为KBASE的标准检测模块，这些受试者均完成了PiB-PET在体病理成像（[11C] Pittsburgh compound B-position emission tomography；指示物PiB用于标记beta淀粉样斑块Aβ——AD的病理标志物之一）。251人中，180人为Aβ阴性（PiB吸收值[retention value]低于一个预定阈值），剩余71人为Aβ阳性。这些受试者也完成了临床痴呆分级（clinical dementia rating, CDR），并根据临床征状分为认知正常（cognitively normal, CN）、微弱认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）和阿尔兹海默痴呆（Alzheimer’s disease dementia, ADD）3个组。为研究正常衰老的影响，研究者进一步将CN组的受试者根据年龄区分为青-中年组（20-54岁）、天命组（near-old，55-64岁）、亚老年组（early-old，65-74岁）和耄耋组（late-old，75-90岁）。各组人数如表1所示。
基于日常活动信号，该文研究了以下睡眠特征：睡眠时刻、觉醒时刻、总睡眠时长（total sleep time）、睡眠潜伏期（sleep onset latency）、睡眠效率（sleep efficiency）、睡后清醒时间（wake time after sleep onset）和如下静-动节律特征：平均运动水平、运动峰值时相、节律强度、节律鲁棒性、节律碎片性、相对幅值。
虽然该论文在附录部分详细介绍了这些特征的计算方法，为了读者更好的理解本研究，笔者在这里大概介绍一下这些睡眠和节律特征的意义。6个睡眠特征中，睡眠时刻和觉醒时刻，顾名思义，表示睡觉和醒来的时刻；总睡眠时长为受试者每天的睡眠长度；睡眠潜伏期指受试者完全入睡需要的时间；睡眠效率是指睡眠的时长与躺在床上的总时长之间的比值；睡后清醒时间为入睡后的睡眠中所经历的觉醒时间。笔者在“《柳》文”这篇解读文章中，已经讲解了运动峰值时相、节律鲁棒性和节律碎片性这3个指标的计算和含义，剩余的3个指标中，平均运动水平是用于表示平均运动量的一个属性；节律强度与笔者在“《柳》文”中所提到的幅值参数类似，均表示静-动节律的强弱，本文中研究者通过余弦拟合的F参数表示，而“《柳》文”中，节律强度使用了拟合余弦信号的幅值；最后，相对幅值这个指标是个非参指标，表示最高运动量的十个小时中的平均量（M10）与最低运动量的五个小时中的平均量（L5）之间的相对差异（(M10-L5)/(M10+L5)）。
通过分析这些数据，研究者发现，与增龄相关的睡眠和静-动节律变化包括时相的前移（包括睡眠时刻、觉醒时刻和运动峰值时相）、变高的节律鲁棒性和相对幅值，另外，睡后清醒时间呈现倒V形变化，其在天命组具有最高值。Aβ病理在临床前期（Aβ+且CN）觉醒时间相比Aβ-且CN组前移大概1小时；在Aβ+组，MCI患者相比CN具有推后的时相，该推后时相在ADD患者也有表现但并不具备统计学显著性。
这些结果体现了正常增龄和病理所导致的不同的睡眠和静-动节律变化，有助于在认知正常的人群中早期发现潜在的病理进程。这一论文的发表也引起热议，比如来自Brigham and Women’s Hospital和哈佛医学院的Kun Hu 、李鹏（Peng Li）和Lei Gao课题组在该杂志刊发了评论文章“睡眠、静-动节律和增龄：阿尔兹海默病的复杂网络”（Letter to the editor: Sleep, rest-activity rhythms and aging: A complex web in Alzheimer’s disease?）【4】。该评论文章肯定了Park等人研究的重要性（包括宽泛的年龄跨度、在体病理学成像数据和长时的日常活动监测数据），也针对其研究结论和解释提出了独到见解：
一、Park等人未发现年龄对睡眠特征的改变，有别于以往诸多研究；Park等人将这些研究结果差异归结于既往研究未加考虑潜在的病理进程。Hu等人认为如需确认这一解释是否合理，Park等人可以将他们的Aβ+且CN受试者以及Aβ-且CN受试者合并起来，重新进行分析。另外，Hu等人对Park文章通过日常活动数据进行睡眠提取的方法以及是否考虑日间睡眠的和时钟表型（chronotype）等因素也进行了评论。
二、Park等人在耄耋组没有发现进一步的静-动节律变化，Hu等人认为该结果的解释需考虑到小样本问题（24人），统计效能受限；另外，该研究属于横断面研究，纵向数据可能更够更好的解释增龄过程引发的变异。比如Hu等人通过分析154名Aβ-（基于尸检数据）受试者生前的长程数据分析，发现节律鲁棒性和节律强度均随增龄过程逐渐降低（结果尚未发表）。
三、Park等人没有发现静-动节律在不同临床认知阶段之间的差异，有别于既有研究结果（比如【5】），其差异可能来自于多个角度，比如横断面研究与既有结果的纵向研究属性、统计效能和统计方法上的考量等。
此外，Hu等人也阐述了后续研究需要考虑的问题：其一是分析方法，现有基于日常活动信号的分析方法极易受到外在因素的影响，比如学习或者工作安排造成的假象，这种掩蔽（masking）效应在年轻人群中体现极强，而退休后的老年群体的日常活动则主要体现出他们的自发倾向，不易受到掩蔽效应的影响，所以如何优化或最小化这种掩蔽效应，建立更好的数学分析方法，是后续研究需要特别注意的；其二是关于Park等人所提出的假设模型——“AD病理影响生物钟系统，逆转（reverse）年龄对日常活动节律的影响（the age effect on daily activity rhythms may be reversed after AD pathology affects circadian regulation）”，Hu等人认为，该模型需要更多临床数据的检验，特别是结合在体病理成像和日常活动监测的纵向队列研究数据的支持。
评论文章（Letter）作者： Kun Hu（左四）、Peng Li（李鹏）（左三）、Lei Gao（左一）
（图片来源：https://sleep.hms.harvard.edu/research/labs-divisions/medical-biodynamics-program-mbp）
原文：
Park el al., "Differential associations of age and Alzheimer's disease with sleep and rest-activity rhythms across the adult lifespan," Neurobiology of Aging 2021.
https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2021.01.006
参考文献（上下滑动查看）
【1】Park JE, Lee YJ, Byun MS, et al. Differential Associations of Age and Alzheimer’s Disease with Sleep and Rest-Activity Rhythms Across the Adult Lifespan. Neurobiology of Aging. Published online January 22, 2021. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2021.01.006
【2】Van Someren EJW, Riemersma-Van Der Lek RF. Live to the rhythm, slave to the rhythm. Sleep Med Rev. 2007;11(6):465-484. doi:10.1016/j.smrv.2007.07.003
【3】Byun MS, Yi D, Lee JH, et al. Korean Brain Aging Study for the Early Diagnosis and Prediction of Alzheimer’s Disease: Methodology and Baseline Sample Characteristics. Psychiatry Investig. 2017;14(6):851-863. doi:10.4306/pi.2017.14.6.851
【4】Hu K, Li P, Gao L. Sleep, Rest-Activity Rhythms and Aging: A Complex Web in Alzheimer’s Disease? Neurobiology of Aging. Published online March 2, 2021. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2021.02.017
【5】Li P, Gao L, Gaba A, et al. Circadian disturbances in Alzheimer’s disease progression: a prospective observational cohort study of community-based older adults. Lancet Healthy Longev. Published online 2020. doi:10.1016/ S2666-7568(20)30015-5
制版︱王思珍
本文完