Cell Death Differ︱郑瑞茂团队发现帕金森病相关新机理
以及以严谨的学术逻辑思维 探索神经科学之奥秘
撰文︱郑瑞茂
责编︱王思珍
帕金森病（Parkinson’s disease，简称PD）是一种常见的神经系统退行性疾病，老年人多发。我国65岁以上人群PD的患病率大约是1.7%【1】。近年来，PD发病率呈明显升高趋势，预计截止2040年将有1.4亿的PD患者【2】。
值得注意的是，大部分PD患者为散发病例，仅有不到10%的患者有家族遗传史。PD最主要的病理改变是中脑黑质（substantia nigra）区域的多巴胺能神经元退变死亡，由此导致脑运动控制中枢“纹状体”（striatum）的多巴胺含量减少，并由此引发纹状体运动调控功能障碍，其临床表现主要为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍等【3-4】。
目前认为，PD发病与环境因素、氧化应激、遗传因素、老龄化、蛋白质稳态失衡、及代谢稳态失衡等多因素相关；由于其致病机理仍不清楚，因此缺乏对因治疗的有效药物。
2021年3月24日，北京大学基础医学院郑瑞茂研究员团队在Cell Death and Differentiation在线发表了题为The DJ1-Nrf2-STING axis mediates the neuroprotective effects of Withaferin A in Parkinson’s disease的研究论文，报道了一种有帕金森病治疗潜力的天然药物化合物的抗帕金森药理作用机制，并提出一种帕金森发病新机理。
中脑黑质多巴胺能神经元线粒体氧化应激、及神经炎症引起的细胞凋亡，被认为是PD发病的重要分子机理。Withaferin A，中文名为醉茄素A，是一种从南非醉茄中分离到的甾体内酯【5】。醉茄素A作为一种能够透过血脑屏障的天然药物化合物，具有显著的抗氧化及抗炎等功能【5】。
那么醉茄素A对于PD是否有神经保护作用呢？研究团队发现，对于传统PD模型小鼠（MPTP）及人源化PD模型小鼠（AAV-human-αsyn），醉茄素A可支持这些小鼠中脑黑质神经元合成多巴胺的能力，减缓这些神经元的帕金森样损伤，也就是说，醉茄素A可以缓解PD症状，发挥神经保护作用。醉茄素A可能是治疗PD的潜在药物。
于是，作者进行了深入研究，小鼠模型转录组测序及生物信息分析结果显示了该化合物作用下小鼠黑质区域神经细胞的显著变化基因，同时人类PD患者黑质转录组测序数据库及荟萃分析表明了人类PD患者黑质区域神经细胞显著变化的基因，再通过两者（人类与小鼠）的PD相关基因的比较分析、一系列基因工程小鼠及相关实验，研究者确定了DJ-1、NRF2、STING最有可能是醉茄素A在PD中发挥神经保护作用（即抗帕金森）的靶点分子。
DJ-1为与PD发病相关基因【6】；NRF2为抗氧化关键因子【7】；STING为免疫相关分子，其可被碎裂的内源或外源DNA激活并引发神经炎症【8】。于是，研究人员又将目前临床应用的抗帕金森药物，如金刚烷胺（amantadine）【9】等与醉茄素A进行转录组测序及生信分析研究，结果显示，对于黑质区域的神经细胞，这些药物可能通过其显著的抗氧化及抗神经炎症作用来缓解多巴胺神经元的凋亡，结果也显示了DJ1-NRF2-STING信号通路介导醉茄素A的抗帕金森作用。这一人类导向的研究，也为抗帕金森药物研发提供了新的可参考信息。
DJ1-NRF2-STING信号通路介导Withaferin A的抗帕金森作用
（图片引自：Zhao, M., et al. Cell Death Differ (2021)）
研究提出了一个新的PD发病机理：病毒感染、损伤的线粒体均可释放出碎裂的DNA片段而激活STING引发神经炎症从而引起黑质多巴胺神经元凋亡，并可能由此导致PD发病。
研究也指出：金刚烷胺是一种常用的抗病毒药物【9】，但也用于PD的临床治疗，尽管其抗帕金森病的机理一直不清楚；而研究认为金刚烷胺抗帕金森的机理很可能是通过作用于STING以减缓神经炎症诱发的细胞凋亡。
文章总结图：STING介导神经炎症诱发的细胞凋亡可能是帕金森发病新机理
（图片引自：Zhao, M., et al. Cell Death Differ (2021)）
赵淼（右三），王炳蔚（左一）、苏志洁（左三），郑瑞茂（右一）
（图片来源：郑瑞茂实验室）
北京大学基础医学院赵淼博士生为该论文第一作者，郑瑞茂研究员为通讯作者。该研究是在人体解剖与组织胚胎学系、北京大学神经科学研究所、教育部神经科学重点实验室、及国家卫生健康委员会神经科学重点实验室平台上完成的一项研究，同时也得到国家重点研发计划和国家自然科学基金的支持。
原文连接：
https://www.nature.com/articles/s41418-021-00767-2
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参考文献（上下滑动查看）
【1】Burbulla LF, Jeon S, Zheng J, Song P, Silverman RB, Krainc D. A modulator of wild-type glucocerebrosidase improves pathogenic phenotypes in dopaminergic neuronal models of Parkinson’s disease. Sci Transl Med. 2019;11:eaau6870.
【2】Johnson ME, Stecher B, Labrie V, Brundin L, Brundin P. Triggers, facilitators, and aggravators: redefining Parkinson’s disease pathogenesis. Trends Neurosci. 2019;42:4–13.
【3】Koprich JB, Kalia LV, Brotchie JM. Animal models of alphasynucleinopathy for Parkinson disease drug development. Nat Rev Neurosci. 2017;18:515–529.
【4】Charvin D, Medori R, Hauser RA, Rascol O. Therapeutic strategies for Parkinson disease: beyond dopaminergic drugs. Nat Rev Drug Disco. 2018;17:844.
【5】Swarup V, Phaneuf D, Dupre N, Petri S, Strong M, Kriz J, et al. Deregulation of TDP-43 in amyotrophic lateral sclerosis triggers nuclear factor kappaB-mediated pathogenic pathways. J Exp Med. 2011;208:2429–2447
【6】Piston D, Alvarez-Erviti L, Bansal V, Gargano D, Yao Z, Szabadkai G, et al. DJ-1 is a redox sensitive adapter protein for high molecular weight complexes involved in regulation of catecholamine homeostasis. Hum Mol Genet. 2018;27:576.
【7】Buendia I, Michalska P, Navarro E, Gameiro I, Egea J, Leon R. Nrf2-ARE pathway: An emerging target against oxidative stressand neuroinflammation in neurodegenerative diseases. PharmTher. 2016;157:84–104.
【8】Nazmi A, Field RH, Griffin EW, Haugh O, Hennessy E, Cox D, et al. Chronic neurodegeneration induces type I interferon synthesis via STING, shaping microglial phenotype and accelerating disease progression. Glia. 2019;67:1254–1276.
【9】Hubsher G, Haider M, Okun MS. Amantadine: the journey from fighting flu to treating Parkinson disease. Neurology. 2012;78: 1096–1099.
制版︱王思珍
本文完