Nat Genet︱朱宏图课题组研究揭露大脑功能与脑部疾病之间的基因关联
撰文︱朱宏图
责编︱王思珍
制版︱查佳雪
作为中枢神经系统的一部分，大脑根据颜色的不同可以分为白质和灰质。灰质包含大量的神经元胞体及其树突，使其在循环中呈棕褐色，但在准备体外检查时呈灰色[1]。它涉及大量大脑功能和个体行动的执行，比如肌肉控制、视觉和听觉等感官知觉、记忆、情绪、交流、决策、和自我控制[2]。相比而言，白质由神经元的轴突组成，本身不具有处理信息的功能。因此，很多研究都集中在灰质上。但实际上，白质负责在不同灰质之间或者灰质与外周器官之间传递信息，研究白质也对理解大脑功能及其运行具有重要意义[3,4]。
作为一个复杂的神经网络系统，人脑具有内在的功能架构。即使没有明确的任务或刺激，它也依然处于活跃的工作状态。这些活动可以通过静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rsfMRI）的技术被刻画出来[5]。在rsfMRI可以检测到的众多静息状态网络（resting-state networks，RSN）中，中央执行网络（central executive network）、默认模式网络（default mode network）和突显网络（salience network）是保证认知能力的三个核心神经认知网络（neurocognitive networks）。其中，中央执行网络用于在工作记忆中维护信息，默认模式网络主要在大脑处于白日梦状态时使用，突显网络负责沟通、产生行动和自我意识。大量研究显示，这三个网络的功能组织和动态交互是很多精神障碍疾病的起因。同时，研究也证明了患有神经和精神疾病的人脑中检测到的静息状态网络与正常情况有显著差异[6]。因此，分析rsfMRI数据对于深入研究人脑活动、理解脑部疾病的病理意义重大。
虽然此前已经有很多对多个脑活动相关的候选基因进行分析的研究，但只有很少一部分研究成功地对rsfMRI数据进行了全基因组关联研究（genome-wide association studies，GWAS）。主要原因是样本量不足导致重复性不足，并且基因对脑功能的影响比脑结构的更弱，信号更难以捕捉。除此之外，rsfMRI的功能连接性特征通常比从其他神经成像模式中得到的大脑结构特征噪声大。不同成像批处理方法也可能会导致rsfMRI分析结果的差异。这些原因都造成了全基因组关联研究的困难。所以，虽然已有很多研究指出了人脑的功能架构与认知、神经退行性疾病和临床表现有关，但是人脑功能结构的基因基础及其与认知和疾病的基因关联尚未被阐释清楚。
2022年4月，北卡罗来纳大学教堂山分校朱宏图（Hongtu Zhu）课题组联合普渡大学、牛津大学、西奈山伊坎医学院和奥胡斯大学的研究人员在《自然-遗传学》（Nature Genetics）上发表了题为“Common variants contribute to intrinsic human brain functional networks”的文章，详细阐释了静息态人脑活动与基因组之间的关联，揭示了大脑功能与脑部疾病之间的基因关系。这项研究结果将使研究人员能够更好地刻画大脑的网络结构及其对于疾病和其他复杂性状的影响。
为了更好地理解大脑功能与脑部疾病之间的关系并解决上述GWAS面临的挑战，研究小组收集了大量来自独立研究的数据，包括英国生物样本库（UK Biobank）、青少年大脑认知发展（ABCD）、费城神经发育队列（PNC）和人类链接组项目（HCP），通过空间独立成分分析（independent component analysis，ICA）对功能性大脑区域和相应的连接性进行刻画。通过分析超过四万人的rsfMRI数据，研究人员提取了两组不同的神经影像特征，分别通过大脑局部自发的神经元活动和大脑区域间的功能连接来探索内在大脑活动的基因结构。研究人员使用GWAS技术对独立的重要变体进行关联查找，标记了多种表征的变体，例如精神疾病、吸烟或饮酒以及大脑结构和人体测量特征。研究发现内在的大脑功能与许多与大脑相关的复杂特征和临床结果具有广泛的基因联系。这些发现可以进一步帮助寻找导致此类疾病的大脑功能机制。
比如，研究人员在19q13.32和rs429358上标记了与痴呆和心智能力下降相关（包括阿尔兹海默症、额叶痴呆、大脑淀粉样血管病、认知能力下降和认知障碍测试分数、以及很多阿尔兹海默症的生物指标）的变体。经研究发现，认知障碍患者和阿尔兹海默症患者都普遍存在功能性脑区域活动振幅上的改变。与阿尔兹海默症有关的大脑退化可能从额叶区域开始，并且与多个静息状态网络的功能障碍相关。这些发现表明自发的神经元活动与阿尔兹海默症的大脑萎缩之间存在共同的基因因素，来自rsfMRI的神经影像特征可以作为生物标志物，帮助其他科研人员针对APOE ε4进行药物开发。
研究人员在2q14.1区域发现了运动网络的功能连接性与睡眠特征之间存在共定位，它们共享同一个单核苷酸多态性基因变异（single nucleotide polymorphisms，SNP）：rs62158206（图1），证明了大脑活动的rsfMRI性状和大脑相关的复杂性状之间拥有共同的相关基因位点，大脑活动与大脑相关特征存在基因相关性。
（图源：Zhao, B. et al., Nat Genet, 2022）
复杂的大脑神经结构是大脑功能的基础。因此研究人员也对大脑结构与脑部疾病和认知之间的基因相关性进行了研究，发现区域脑容积与功能连接强度之间具有显著的基因相关性。比如图2中，左顶叶下小叶体积与默认模式网络和中央执行网络中的多对大脑区域的连接强度具有基因相关性（图2 b），左侧pericalcarine体积与其相邻区域（包括视觉网络中的calcarine、楔叶和舌回）之间的连接强度存在基因相关性（图2 c）。
图2 白质功能连通性与区域脑容积之间的基因相关性
（图源：Zhao, B. et al., Nat Genet, 2022）
此外，研究人员还发现内在的大脑活动特征与一些精神分裂症，例如MDD、交叉障碍和双相情感障碍等神经精神疾病之间存在显著的基因相关性，其中有很多是与精神病理学的三重网络有关。例如，双相情感障碍与额叶、颞中叶、楔前叶和角区之间的功能相互作用存在显著的基因相关性（图3 b），这些区域主要处于默认模式网络中。精神分裂症则与额叶、顶叶、颞叶和小脑区域的连接强度之间有显著的基因相关性（图3 c）。
图3. 功能连接强度与双相情感障碍（b）、精神分裂症（c）具有基因相关性的大脑区域的位置
（图源：Zhao, B. et al., Nat Genet, 2022）
第一个问题是研究人员进行GWAS研究的样本主要来自具有欧洲血统的个体。通过多基因风险评分（polygenic risk scores，PRS）分析，研究人员发现，在具有非欧洲血统的验证集中，欧洲血统GWAS结果的可复制性相对较差。目前所用的数据中，非欧洲血统GWAS的样本量较小。研究人员预计，当有更多来自全球人口的数据时，他们将能更好地了解特定人群受到的影响[7]。
第二个问题是这项研究应用的独立成分分析组分析（group ICA）方法是一种表征大脑功能连接的常用方法[5]。尽管ICA方法很强大，但它是一种数据驱动的方法，可能会限制ICA区域的可解释性，其结果也不容易与通过脑区分割研究得到的结果进行比较。未来的研究可能会探索UKB研究中的其他分区（例如，Schaefer分区90 [8]），并进一步检查GWAS结果的鲁棒性。
最后，研究人员在文中展望，在未来，“我们预计，越来越多公开可用的成像遗传学数据资源和更强大的特征提取流水线将有助于我们更好地了解参与人类大脑结构--功能关系的特定基因”。
本研究由普渡大学助理教授Bingxin Zhao，北卡教堂山分校放射学系博士Tengfei Li共同完成。北卡教堂山分校生物统计系教授Hongtu Zhu是该文的通讯作者。其他作者有北卡教堂山生物统计系的博士生Yue Yang、Di Xiong、Xifeng Wang、Tianyou Luo和Ziliang Zhu。来自牛津大学的教授Stephen M.Smith也参与其中。更多研究结果可以在 https://bigkp.org 上找到。
第一作者：Bingxin Zhao（左），第一作者：Tengfei Li（中），通讯作者：Hongtu Zhu（右）
（照片提供自: Hongtu Zhu实验室）
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参考文献（上下滑动阅读）
[1] Mercadante AA, Tadi P. Neuroanatomy, Gray Matter. [Updated 2021 Jul 31]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK553239/
[2] Miller AK, Alston RL, Corsellis JA (1980). "Variation with age in the volumes of grey and white matter in the cerebral hemispheres of man: measurements with an image analyser". Neuropathology and Applied Neurobiology. 6 (2): 119–32. doi:10.1111/j.1365-2990.1980.tb00283.x
[3] Christopher M. Filley, (2021), White matter and human behavior, Science, DOI: 10.1126/science.abj1881
[4] Zhao B, Li T, Yang Y, Wang X, Luo T, Shan Y, Zhu Z, Xiong D, Hauberg ME, Bendl J, Fullard JF, Roussos P, Li Y, Stein JL, Zhu H. Common genetic variation influencing human white matter microstructure. Science. 2021 Jun 18;372(6548):eabf3736. doi: 10.1126/science.abf3736. PMID: 34140357; PMCID: PMC8370718.
[5] Lv, H. et al. Resting-state functional MRI: everything that nonexperts have always wanted to know. Am. J. Neuroradiol. 39, 1390–1399 (2018).
[6] Menon, V. Large-scale brain networks and psychopathology: a unifying triple network model. Trends Cogn. Sci. 15, 483–506 (2011).
[7] Huang, H. et al. Improving polygenic prediction in ancestrally diverse populations. Preprint in medRxiv https://doi. org/10.1101/2020.12.27.20248738 (2020).
[8] Schaefer, A. et al. Local-global parcellation of the human cerebral cortex from intrinsic functional connectivity MRI. Cereb. cortex 28, 3095–3114 (2018).
本文完