Nat Commun︱朱英杰团队揭示大脑调控奖赏和厌恶的伏隔核平行环路新机制

来源︱上海欣软

责编︱王思珍，方以一

编辑︱夏  叶

经典的伏隔核（NAc）中棘神经元（MSNs）模型认为表达多巴胺受体1的神经元（D1R-MSN）和表达多巴胺受体2的神经元（D2R-MSN）所执行的功能相反：D1R-MSNs直接投射到VTA，并被认为控制奖赏行为，而D2R-MSNs通过腹侧苍白球（VP）将信号传递到VTA，并被认为有助于厌恶行为[1-2]。然而，最近研究表明，D1-MSNs也参与厌恶行为[3-4]；而D2R-MSNs的激活也可以驱动奖赏行为[5-7]。然而，NAc调控对立行为背后的细胞和神经机制仍不清楚。

近日，中国科学院深圳先进技术研究院朱英杰课题组在Nature Communications发表了题为“Reward and aversion processing by inputdefined parallel nucleus accumbens circuits in mice ”的最新研究成果，揭示了基底外侧杏仁核-伏隔核环路和丘脑室旁核-伏隔核环路分别控制奖赏和厌恶行为

首先，课题组为了检测受BLA（基底外侧杏仁核）和PVT（丘脑室旁核）输入支配的NAc神经元之间的空间关系，将AAV1-Cre和AAV1- Flp注射到Cre/ Flp双报告小鼠的PVT和BLA中。免疫染色结果显示：NAc^BLA神经元分布在NAc亚区的核和壳区域，而NAc^PVT神经元主要分布在NAc的内侧壳。原位杂交结果显示：NAc^BLA和NAc^PVT神经元中，D1R或D2R的表达量没有差异，即BLA→NAc和PVT→NAc通路之间的功能差异与NAc^BLA和NAc^PVT神经元中多巴胺受体的表达类型无关（图1）。

图1 BLA→NAc和PVT→NAc通路中D1R或D2R的表达量没有差异

（图源：Zhou K, et al., Nat Commun, 2022）

随后，课题组研究了NAc^BLA和NAc^PVT神经元是否表现出功能差异。课题组使小鼠戳鼻子后分别不受到光刺激、光刺激NAc^BLA、光刺激NAc^PVT。行为学结果显示：光刺激NAc^BLA组小鼠戳鼻子次数显著增加。实时位置偏好（RTPP）测试结果表明：NAc^BLA表达ChR2的小鼠在光刺激室内停留时间更长，而NAc^PVT表达ChR2的小鼠在光刺激室内停留时间更短。小鼠寻求美食的测试结果显示：TeNT抑制NAc^BLA和NAc^PVT分别造成小鼠进食次数的减少和增加。此外，抑制NAc^PVT显著缓解了吗啡戒断引起的不良反应。这些结果表明：BLA→NAc和PVT→NAc通路分别诱发奖赏和厌恶行为，并表明传入特异性NAc亚群在动机行为中发挥相反的作用（图2）。

图2 小鼠更乐意接收NAc^BLA神经元的光激活

（图源：Zhou K, et al., Nat Commun, 2022）

进一步的免疫染色结果表明：与NAc^BLA神经元相比，NAc^PVT神经元到VTA脑区的投射显著减少。电生理结果显示：光刺激NAc^BLA和NAc^PVT神经元后，NAc^PVT的IPSC振幅显著低于NAc^BLA。此外，光激活NAc^BLA→VTA 和NAc^PVT→VTA两条通路可引起与光刺激NAc^BLA和NAc^PVT神经元相同的行为学效应。随后，课题组分别使用GAD2-Cre和DAT-Cre小鼠记录了VTA中GABA能神经元和多巴胺能神经元的钙活性，结果显示：光激活NAc^BLA→VTA通路分别降低和升高了GABA能神经元和多巴胺能神经元的活性，且NAc中多巴胺的释放随着刺激频率的增加而增加。此外，在系统注射D1R或D2R拮抗剂后，RTPP结果显示：D1R拮抗剂（SCH-23390）完全阻断了NAc^BLA→VTA的奖赏作用，而D2R拮抗剂（Raclopride）则没有作用（图3）。

图3 SCH-23390完全阻断了NAc^BLA→VTA的奖赏作用

（图源：Zhou K, et al., Nat Commun, 2022）

最后，课题组光激活NAc^BLA→VP和NAc^PVT→LH环路后，发现只有NAc^PVT→LH环路的激活能诱发小鼠的厌恶反应，而光抑制此环路可缓解吗啡戒断后的不良反应；此外，光激活NAc^BLA→LH环路也能诱发小鼠的奖赏反应。电生理结果表明：NAc^PVT和NAc^BLA分别主要投射到GABA能和谷氨酸能神经元。由于投射到LH的NAc神经元被认为会抑制其下游靶点，课题组由此发现，光遗传抑制LH的GABA能神经元诱发厌恶行为，而抑制LH的谷氨酸能神经元促进奖赏行为（图4）。为了进一步检验NAc^PVT激活的厌恶效应是否与抑制LH的GABA能神经元有关，课题组由此刺激NAc^PVT神经元，同时激活LH的GABA能神经元，发现小鼠在RTPP试验未表现出厌恶反应，表明NAc^PVT神经元通过抑制LH的GABA能神经元来介导厌恶反应（图4）。

图4 NAc^PVT和NAc^BLA神经元支配LH中不同类型的神经元

（图源：Zhou K, et al., Nat Commun, 2022）

文章结论与讨论，启发与展望总的来说，本文使用最近开发的AAV1介导的小鼠顺行跨突触标记技术，发现接受基底外侧杏仁核输入的伏隔核（NAc）神经元通过去抑制腹侧被盖区的多巴胺神经元来促进奖赏行为；相反，接受丘脑室旁核输入的NAc神经元支配外侧下丘脑的GABA能神经元并介导厌恶行为。抑制NAc^BLA神经元的突触输出会损害奖赏寻求行为，而抑制NAc^PVT或NAc^PVT→LH通路可以消除阿片类药物戒断的不良反应。NAc^PVT→LH_GABA通路中的神经传递在戒断期间或加速戒断期间是否上调，性激素对NAc^BLA和NAc^PVT通路在药物相关行为中的有何种影响等问题，还需要未来进一步的研究。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-33843-3

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本文完