中国仿制药辛酸往事
文|高翼
编辑|王晨
1993年，时任罗氏制药南美区总裁的威廉·凯乐（William Robert Keller）在一行人的带领下，来到上海浦东，同张江高科的招商负责人谈建厂事宜。但面对彼时浦东“一片广袤的农田”，这位常年身处都市中心的制药公司高管，不由得打起了退堂鼓。
三年前，时任上海市市委书记向北京提交了一份发展浦东的报告得到回应，于是在总设计师的亲自督促下，中央对于浦东新区的开发正式提上日程。作为改革开放另一块试验田，浦东对于上海，乃至整个中国的重要性不言而喻。
于是，同行中的上海副市长赵启正，也是刚刚成立的浦东新区开发工作的主持者之一，亲切地向威廉介绍了中央对这个“新区”的重视程度，表示各种配套硬件很快就能落实好，水电、马路很快都会有。
副市长的话自然有分量，再加上招商方的热情，威廉很快也意识到张江这块地的重要性，于是爽快地答应了合作。
△罗氏和上海签约
图片来源：上海市人民政府外事办公室
次年，随着龙东大道的重修，占地面积近3万平方米的上海罗氏制药公司破土动工，这标志着罗氏正式打响中国“药谷”的第一枪。
此后，礼来、勃林格殷格翰、协和发酵麒麟、阿斯利康等跨国巨头纷至沓来，落户张江。而罗氏，因为其带头效应，后来成了市长国际企业家咨询会成员，参与到了上海市发展规划讨论中去。威廉本人，也因此获得了上海市“白玉兰奖”，并拿到了上海第0002号绿卡。
威廉也顺利的成为了罗氏中国区第一届总裁，将外企纷繁的药品带入了中国市场，拥有成熟药企的欧美制药工业，开始正式向中国大规模进发。
彼时中国的医药市场，大多数还停在“三大件”（紫药水、红药水和土霉素）上，在缺医少药的年代，外资药企进入中国，给孱弱的民族医药工业活生生的展现了什么叫“先进生产力”。
所以，那几年当外企的医药代表进入医院时，据说能受到院长“张灯结彩”的欢迎。但在改革开放刚开始那个年代，任何一个行业里的这种“繁华”总归都只是北上广等一线城市的专属，MNC（跨国药企）的办事处，大多也都只会设立在这些地方。
外资药企自主定价、一线城市成熟的医疗体系、以及消费水平，种种因素决定了老百姓对于来自“先进生产力”国家的药品使用总归是少数人；而背后的药企、医药代表以及医生的高收入，注定也只会定格在这些地区。
反观广袤的中华大地，在占中国90%以上的二三线城市，大家看病基本还是“遇事不决，抗生素先来一套”的乱象，如何改变老百姓的用药结构，让患者能够用上最前沿且价格便宜的治疗产品、科学地“病有所医”，终究还需要“从人民里走出来”的本土仿制药企。
-01-
白手起家：
追赶外企的影子
跨国药企和本土公司，早期的中国医药行业里的这两个角色，前者大都出身显贵，后者多为白手起家。
比如诺华、辉瑞、GSK等企业，招聘中国第一批职业经理人时，基本都是家世显赫，名校出身；在中国成长，global背景；上能通庙宇，下能带企业。
而与之相对，本土医药公司基本都是“苦出身”。
恒瑞董事长孙飘扬，大学毕业后被分配到一家生产消毒药水的小工厂——江苏连云港制药厂做了好几年技术工人，由于性格内敛一直没被重用。后来，他被调到上属的医药工业公司做科研处副科长，开始展露才华并获得赏识，在32岁时接管了经营不善的连云港制药厂，以一己之力把它发展成了后来的恒瑞。
海正药业的创始人白骅，同样是从一线工人做到了董事长。1968年，他从化工学校毕业后进入海正集团的前身——地方国营海门化工厂做技术员，一步一步把海正拉扯成了一个“国际化”的原料药制剂公司。
常年位居国内药企TOP3的扬子江药业创始人徐镜人是军人出身，从部队复员后被分配到泰州市泰兴口岸镇仪表厂工作，他离开仪表厂创办扬子江时，手里只有几千元和仪表厂的几名工人。
跨国药企进入中国时，带来的是从欧美成熟制药工业体系中的产品，并且有着顶级高管团队的加持。而除了产品技术与资源人脉的差距，政策上也是偏向外资为主，比如当年外资药企与卫生部门有培训和研究合作项目，而本土药企就没有资格；外资药企在税收和定价上也长时间享受着“超国民待遇”。
所以，当时的外资药企，无论是产品，政策，还是运营，都是对本土药企一个全方位压制，二者在同一片市场上，完全是两个不同维度的生物在同一个世界里竞争。这是上个世纪末医药行业本土药企的生存现状，当然，这是彼时中国的“市场换技术”策略的结果。
外资药企带来了对接世界一线的产品，让不少人就医时在中草药基础上有了新的选择。比如：呼吸用药（吸入类糖皮质激素），抗病毒（一、二代核苷类药物）、二三代抗生素、心血管（他汀、普利、沙坦、地平、洛尔类）、消化及内分泌（PPI、α-糖苷酶抑制剂、二甲双胍）、以及众多前沿的肿瘤化疗药。
“市场换技术”虽然冲击了国内企业，但客观上讲也一定程度上也打开了用药市场。而中国人擅长溯源和学习，于是，在本世纪第一个十年里，刚刚经历过强制GMP（良好生产规范）认证，集中度稍微有些提高的本土医药行业，围绕这些产品进行一对一的仿制大潮，便开始了。
所以，那几年我们可以看到不少本土药企明显的动作，比如2003-2007恒瑞的肿瘤化药管线逐渐成型、2010年正大天晴的恩替卡韦落地、豪森的中枢神经和糖尿病平台搭建、通化和甘李两大胰岛素巨头的分家，以及京新、乐普、信立泰等等心血管产品大户的发力……共同刻画出了那个年代国产替代的图景。
而除了上述提到的企业，这波仿制潮的主要玩家，其实可以分为三类：一是来自建国以来的扶植的医药工业巨头，比如东北、华北制药；二是借着几款爆红单品短时间完成原始积累的民营力量，比如恒瑞天晴扬子江等（包括部分中成药企）；还有一方面是承接了欧美低端产能转移的原料药企，比如浙江台州原料药产业群：海正、华海、仙琚、司太立等。
虽然出身不同，但大家做的事情类似，用的也都是是和外企一样的监管以及销售体系。只是，一瓶药外资药企赚100块，国产仿制药因为少了研发成本，并且有着人口红利等成本优势，赚二三十块钱，然后上药交会、找大包、下基层——在“量”上下功夫，并在这个过程中，慢慢学习外资药企的各种“技术”。
其实不只是医药行业，中国过去很长一段时间里，各项产业想要实现弯道超车，有的是顶着版权和专利的压力并在时代红利下完成了积累，有的是仰仗“996模式”实现了技术赶超，还有的是依靠人口红利和监管垄断实现了规模化增长。因此，本土药企想要崛起，基本也离不开这些套路。
但直到2008年，中国医药工业总GDP里，外企占了超过1/4，这还是算上了原料药、包材和流通业务，如果单看药品产值，外企的业务占比可能在一半以上。也就是说，中国老百姓看病吃药，一半还是由老外说了算。
因此，这期间中国的仿制药的故事虽然励志，但一句话总结下来，仍然是在孱弱的基础上去追赶外企的影子。
-02-
关山难越：
仿制药的三座大山
2011年3月，浙江台州出了一起“百名村民血铅超标”的大案，几经酝酿，并在新华社等媒体的曝光下，事情一度闹到了国家环保部。此后，便是当地政府对重污染企业的一波专项整治运动。“血铅超标”的源头是电子企业，但对于高污染的医药生产企业，环保风暴之下，它们才是首当其冲。
牺牲生态环境来发展工业，这是当时很多地方不得不走的“弯路”。但台州这座原料药之都，并不是对环境肆无忌惮的破坏，台州的这批原料药企，是最早进行“三废”治理的企业之一，台州也很早就进行了废水的在线监控。但环保治理不是个简单活，其背后都是大量的真金白银。
拿海正药业举例，2008年海正在环保工程上的投入达到了5380.47万元，而那一年，海正的总利润才不到2.5个亿。环保上累计投入接近3个亿，占到了公司固定资产12%，并且每年运行成本达到了6%。那个时候的中国药企，一年销售费用和研发费用才多少钱？
所以，在2015年被称为“史上最严”的新环保法下发之前，很多医药生产企业算了笔账，在环保执法力度不强（罚款不太高）时，企业与其砸钱做环保，还不如直接交罚款。
这是生产型公司一直以来逃避不了的一个问题，而对于原料药直接靠买的制剂企业，虽然不用掏钱建环保工程，但本质上仍需要为生产企业支付相应的环保成本。
环保影响的只是利润率的高低，而能“一键锁死”仿制药企的是另外一个问题：专利。
2003年，赛诺菲因为恒瑞仿制了其多西他赛，一纸状书把恒瑞告上了法庭；2011年，正大天晴的乙肝仿制药恩替卡韦，上市一年收到了BMS的专利侵权起诉书；2013年，重磅药来那度胺，国产仿制药企卡文迪许（双鹭药业代理），和美国新基光专利官司就打了三年。
借着主场优势和国产替代的情怀，虽然很多专利官司上，最后多以本土药企胜利收尾。但这其中，准备应诉所需要花费的巨大精力和成本已经让企业疲于应对，而一旦诉讼失败，则更是雪上加霜。
2007年，辉瑞的“伟哥”专利二审胜诉，案件审理结果指出，辉瑞的西地那非原研药在中国专利有效期一直持续到2014年，这导致国内包括白云山在内的一批“伟哥联盟”不得不停产待工。这对白云山来讲只是暂停了一个管线，但对于联盟内其他几家单品药企，直接等于宣布公司倒闭。
但是，专利问题虽然像达摩克利斯之剑悬在中国药企头上，奈何市场足够大，敢于冒险的人太多，也都有一股“偏向虎山行”的心态。不过，无论是环保还是专利，这些问题大都来自外部，企业基本都能“兵来将挡，水来土屯”——无论是建环保工程，还是请专利律师，砸钱就够了。
而真正影响行业的，其实是那场打了整整十五年的药品价格战。
早期的本土医药行业，无论是产品还是学术能力，都很难和外企对标，于是大都只能选择一些“野路子”，也就是回扣开路，这种“利益关系”早期可能是一支笔、一顿饭、一场赞助会，后来愈演愈烈，慢慢升级成了真金白银。利益驱动的后果，也带来了老百姓药费的上涨。
于是，从90年代末开始，针对全国范围内看病贵的问题，顶层围绕药品价格降价进行了各方的讨论和博弈，最后衍生出两支力量，一支是以发改委和人社部代表的“限价派”，拼命压药价，政府调节；另一支是以卫计委（现卫健委）为代表的“留利派”，要给到医生一定激励，然后让市场去慢慢最优化。
此后，无论是区域集采、最高限价、药品加成、管制处方量、药占比、收支两条线……这些眼花缭乱、纷繁复杂的降价政策，大多数时候都是两派的你来我往，徒劳无功，隔靴搔痒。
政策的设计只是拼命的堵，并没有给制药公司和医疗机构一个疏通的方向，造成的结果就是高价药此起彼伏。监管越来越严，反馈到行业，很大一个后果就是应付政策以及权力寻租的成本越来越高，最后结果就是：07年郑筱萸被判死刑；10年浙江卫生系统87人落马；14年整个发改委价格司差点被一窝端……
那时候，研发端企业并不能匀出太多钱来保证质量，提升制剂能力，更遑论研发；药价虽然高，但医生其实也没赚到什么大钱。因为要各种准入，各种拓渠道，整个制药行业的大部分资金都集中在流通端。所以那几年，实现财富自由的，都是一些有渠道、有关系，长袖善舞的大小包商。
不过，野蛮生长也是生长，平心而论，这阶段国内的这批仿制药企，在推动药品下沉、常用产品低价国产替代上，还是起到了很大的作用。很大程度上，三四线城市里的医院患者，能吃上最新指南里推荐的药品，还得靠这批仿制药企。
2013年，CFDA由副部级升为正部级，这是医药行业最高监管机构的第三次变革，以为药品监管不用再受制于卫生部门管辖，整个医药行业再一次沸腾。
行业的这份期待并没有错，就仿制药来讲，刚刚在国产替代进程迈了一小步的行业，仍面临两个巨大的问题：一个是质量不足背后的药效差距，另一个就是渗透率提高带来的巨大支付压力。
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釜底抽薪：
资本市场的弃儿
在中国的病友圈子，对于吃药一直以来流行着一种虽不太科学，但接地气的吃法：有钱的就吃进口原研药，没钱就吃国产仿制药；刚开始病情急吃进口，稳定后吃国产；大病重病吃进口，小病吃国产；老人孩子身体状况差吃进口，年轻人吃国产……
这是很长一段时间以来，来自临床一线对国产仿制药和原研药用药反馈，最后得出来的一种“偏见”，虽然监管的标准一样，但“国产仿制药效果不行”的情况确实存在。否则也不至于很多男性ED患者，在购买“伟哥”类药物时，更青睐辉瑞和礼来的原研产品。
2015年毕井泉局长牵头的药品供给侧改革，虽然很大气力上是针对创新药审批进行优化供给，但对于仿制药质量提升，也花了不少篇幅。722之后，药监机构最花精力的一件事，就是重新捡起提了N年的仿制药一致性评价。
一致性评价，向来雷声大雨点小，而新时期的药监机构雷利风行，仅两年后，在2017年的最后一个工作日，第一批通过评价的12个品种便正式落地。但彼时中国的药品批号有16.8万个，其中绝大多数都是仿制药，药监局的组成也都只是普普通通的人，不是神仙。解决问题的是后续的支付端改革，也就是4+7带量采购。
当集中采购和一致性评价挂钩，便给集采设立了一个不小的门槛；而当集采的价格降幅高到一定程度，很多中小型、以及单品为主的企业，便没有参加评价的意义，毕竟做BE（生物等效性）实验的成本或许都要两到三年才能收回。
因此，留下来的都是有一定体量、规模优势大的头部企业，可以说，4+7挽救了一致性评价政策，仿制药的质量得以改善，而行业的集中度也能够提升。
△带量采购
图片来源：平安证券
国家集采的一记重拳，将过去二十多年的积弊，一下子打穿。
集采，是由医保局组织，将全国范围内大部分医疗机构的用药需求做一个大包，然后逐一分配给愿意降价的药企，从而起到一个“以价换量”的过程，在实际执行过程中，价格降幅往往超出药企的预期。
前不久，“共和国长子”华北制药，因为产能受限，叠加原料药涨价，不得不断供集采，引起行业一片哗然。对于不少药企，在高居不下的原料、环保、注册以及申报成本之下，很多时候集采的价格降幅，会轻而易举地击穿成本价。
即使药企都做了严密的成本测算，但一个不争的事实就是，对于未来的仿制药，如果不改善工艺，提高效率，肯定不是一门赚钱的生意。而资本不仅逐利，而且容易扎堆于利润回报更高的领域，这给整个市场传递一种信号：做仿制药制剂，只能拿到一个固定的10%的利润。而当2018年以来几次带量采购引起医药板块大跌，这一观念便深入制药企业和二级市场。
所以，我们也很容易看到，自2015年供给侧改革以来，资本和产业共振，但大都只聚焦在创新药及其配套产业（比如CRO等），和原料药以及仿制药相关的融资交易屈指可数。
2020年，单笔超过5亿元的医药投融资中，跟原料药相关的项目一只手都数的过来，一大半都是创新药。同样是治病救人，只是上下游的差别，原料药和制剂企业便只能享受化工股的估值，而创新药则能贴上百倍PE，以至于一些公司明明毫不相干，但为了讲故事也不得不塞上几个创新药管线。
△惨淡的仿制药一级市场
图片来源：远川研究所
因此，不少仿制药企，这两年只能一边讲讲“原料药制剂一体化”的故事，一边学CRO企业，把业务延伸到CDMO，去沾它们的光，去捡一些创新药们吃剩不要的资本。
政策设计的背后，是想给头部仿制药企一个稳定的现金流，然后鼓励他们往高风险、高回报的创新药转型，但在现实中，那些暂时没办法转型的药企，即使亏损，也得继续经营。
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何去何从：
“基本盘”未来靠谁支撑？
靠着中国的市场天花板高，以及人口红利，这三十年里，从最早的外企单独定价，到如今全国范围内的集采，老板姓用药可及性大大提高。仿制药企的慢慢崛起，彻底打破了外资药企高价垄断的局面，《我不是药神》的剧情也彻底从中国消失。
但仿制药企的历史使命就此结束了吗？其实不然。
人的医疗需求是无限的，50年代大家只需要抗生素和维生素就够了；70年代慢病危机逐渐显现，人们开始需要降三高的药；进入21世纪，肿瘤患者发现这个病不再是“绝症”，大家都想要更长的生存期；而如今，除了化疗药，大家更想用靶向药、免疫产品、基因疗法……
最开始大家都只求有药可医，如今每个人都想长生不老。如果所有的病人一生病都想要用上最新最好的药品和诊疗手段，没有哪个经济体能够担负得起。
所以纵观全世界，各国的通常做法都是鼓励药企仿制上市一段时间的药，然后加快市场竞争拉低药品价格，这样一来病人就能吃到廉价的好药了。同时给创新药一个足够高的利润空间，来让药企愿意花精力投入。
无论是市场主导的北美，还是政府埋单的英德日，几乎所有主流国家都是利用这套模式来控制日益增长的医药费用，并维持制药行业的发展。
△占据了市场85%用量的仿制药，只花了12%的医药支出
图片来源：WHO
高价创新药决定了健康水平的想象空间，但廉价的仿制药才真正决定了一个国家的健康基本盘。重视仿制药质量，重视基础制造，才能换来一整代人真正的老有所医。
而一谈到国产仿制药，业内人都会提到是制剂能力不行，工艺技术有待改善，杂质处理跟不上全球水平，但这些是结果，归根结底，背后都是少了人才的灌溉。
中国药学院最好的学府之一，中国药科大学（即南药），每年药学毕业生中，一半人出国深造，一半人当了医药代表。一边是日益上涨的房价，一边是降到2分钱一片的药品，需要如何设计才能让这些药学人才，继续研究而不跳槽？
△中国药科大学毕业生平均收入
来源：中国药科大学2019届毕业生就业质量报告
创新药审批改革之后，资本蜂拥而至，一度捧出了300万年薪一个CMO（首席医学官）的就业行情，这才砸出了勉强跟得上世界前沿的中国创新药。而对于月薪6000元的制剂工作者，如何能指望他们能做出对标梯瓦、晖致和山德士一样的迈向全球的仿制药？
1984年美国著名的药品价格平衡法案《Hatch-Waxman Amendment》，在当前仿制药运行框架之上，也给了仿制药一定的市场空间，这也使得后来的印度太阳、迈兰制药、以色列梯瓦等知名仿制药企能成功上位，毕竟有盈利空间才有市场，而这批仿制药企，也成了美国高药价的价格平衡器。
回到中国，一致性评价推行以来，当集采之后，利润空间压到冰点，未来的专利药，价格靠什么打压？占据整体处方量85%的仿制药，未来谁来生产？
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尾声：
从某种程度上看，当前的医药行业很长一段时间，无论是顶层设计还是行业发展，其本质都是在清理历史旧账。
因为过去审批没有把好关，所以如今才有大范围内的一致性评价；因为过去价格战打了太久，以至于药品定价皂白难分，所以才需要做价值回归；因为过去创新梯队没跟上，所以如今中国产品出海困难重重……
再往前看，为什么本世纪初的整个医疗医药监管乱象？因为中国医药行业基础孱弱，才有当时的野蛮生长；而为什么90年代中国医药产业底子薄，在外企面前不堪一击？是因为六七十年代，海外的医药产业正经历二战后需求大幅增长带来红利时，中国的科学家们却在上山下乡扫牛棚……
如今，经过一番番收紧和鼓励的改革，中国目前有了一个还算成熟和完整的制药工业，在仿制药降价和用药可及性提升之后，未来仿制药的发展，如何再上一个台阶？那个时候，还有没有雷厉风行的毕井泉们，来牵头？
中国化学制药工业协会，在去年总结的《经济运行报告》里这样写道：“到2025年，化学药品工业创新能力将会显著增强，产品质量全面提高，供应保障体系更加完善，国际化步伐持续加快，行业整体素质大幅提高。”
一个行业的发展，需要政策的正向牵头，资本的良性互动、产业人才的大规模培养，创新药如此，代表着中国老百姓健康基本盘的仿制药，也是如此。
但愿医药行业里，过去的这些辛酸历史能够彻底成为回忆，而不是去重复“欠账-透支未来还账-再欠账”的历史轮回。
参考文献：
1、中国医药产业发展报告（1949~2009），中国医药企业管理协会
2、中国仿制药的发展现状分析，Zhanhua Sun
3、海正药业2008年年报
4、歧路：“药神”背后的仿制药，远川研究所
5、2020年中国化学制药行业经济运行报告，中国化学制药工业协会
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