恒瑞与瑞石的爱恨情仇

李昀 | 撰文

旧梦 | 编辑

恒瑞最近的两次纠纷都与创新药企有关：一个是外部合作的万春；另一个是内部孵化的瑞石。与前者对簿公堂；又疑似解散后者。

纠纷的根源在于，以仿制药起家的一哥恒瑞，到底以一种什么样的心态面对在创新药方面的试水。仿制药时代，稳健务实的恒瑞，能做到投入的每一分钱都能带来产出；但当以“稳赚不赔”的心态进入九死一生的创新药时代时，它和它的合作者，都感到些许不适。

恒瑞最近陷入的漩涡，是恒瑞子公司瑞石的裁员风波。

9月21日，恒瑞子公司瑞石的裁员风波已近一周，依旧未停息。有瑞石员工反映：目前公司百分之八九十的员工已经收到了裁员通知和赔偿方案。在员工们的要求下，恒瑞方召开了员工沟通会，表示不会解散所有员工；但提供的赔偿是三倍社平工资的“N”赔偿——对于实际收入远高于此的技术人员和管理层而言，他们并不觉得是一个好的方案。同时，以上协议仅口头沟通，还未落实在书面文件上。

公司的临床业务运营被中止，其中包括病人招募和临床供药。如今瑞石员工已全部退出，恒瑞方接手了相关工作。

瑞石是恒瑞孵化的子公司，成立于2018年，去年5月刚刚完成1亿美元的A轮融资，其重磅管线为JAK1抑制剂SHR0302在特应性皮炎这一适应症上的开发。

今年六月，SHR0302用于治疗中重度特应性皮炎的上市申请已被CDE受理，却在8月份被恒瑞方主动撤回，原因是“申报策略调整”。

SHR0302对标的是艾伯维的乌帕替尼，后者年销售超20亿美元，目前并无国产替代。因此SHR0302一旦上市，将成为国内第一款用于特应性皮炎的JAK1抑制剂。

然而据知情人士透露，其实在六七月份SHR0302 NDA的关键时刻，恒瑞就已经接手了瑞石的产品运营。“一方面是恒瑞对自己的运营能力比较自信；另一方面是瑞石当时的资金比较紧张。但那时公司的账务上还有钱，也有投资人愿意帮助，然而恒瑞还是执意要收回产品。”

对于网传的“恒瑞收回SHR0302是由于瑞石经营情况不理想”，瑞石内部和部分投资人都持否定态度，“临床数据和速度都没有任何问题。”恒瑞方面曾经对公司的用人成本提出质疑：“前一阵子公司刚刚经历第一轮融资，需要的人确实会多一些。所以恒瑞提出裁员，我们也觉得没问题，但没想到现在要裁这么多人。”

当年，恒瑞将SHR0302的适应症开发license-out给瑞石，现在想收回来，如果是按照合同履约，不会有太大的法律问题；但是，作为瑞石的母公司，恒瑞的做法是“要产品不要子公司”，涉及对子公司估值造成影响、损害小股东最终分成等问题。

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态度的变化

一开始，瑞石的诞生，是一直“什么都自己做”的恒瑞战略上的第一次“开放”——借助外部资金，孵化一个Biotech。

而2018年，正是中国Biotech的高速发展期，资金大量涌入，公司上市不成问题。恒瑞的这一布局，在当时非但不算冒险，且大有顺应时代、顺势而为的志在必得。

2018年，瑞石生物作为恒瑞内部孵化的子公司，拿到了恒瑞产品SHR0302在特应性皮炎等适应症上的开发权益，恒瑞自己则保留了强直性脊柱炎等适应症的开发权。

2018-19年左右，正是恒瑞在PD-1领域的冲刺期，因此也外放了一批其它管线：除JAK1抑制剂SHR0302外，还有以SHR-1459、SHR-1266为代表的BTK抑制剂。

因此，瑞石的成立一定程度上也是帮恒瑞分担一些（非肿瘤）新品上研发的压力，同时也确实是恒瑞一次借助外部资金来孵化产品的试水。

2022年年报显示，恒瑞间接持有瑞石生物81.63%的股权。经过2022年5月瑞石生物近一亿美元的A轮融资后，恒瑞的持股比例下降到71.63%。

在A轮融资阶段，恒瑞对瑞石确实起到了比较大的帮助。业内人士表示，A轮融资中的华盖、楹联等机构都和恒瑞在多支基金中都存在合作关系。

从公司创立伊始，瑞石走的就是偏国际化的路线，被一些业内人士评价“从人员到管理都比较外企范儿”。除了皮肤类疾病的适应症外，SHR0302还在诸如溃疡性结肠炎等适应症上开展了全球临床试验，临床中心包括美国、加拿大、欧洲等。

但直到今年年初，恒瑞的态度就开始变了。矛盾逐渐出现，并一发不可收拾。

去年11月，SHR0302的临床 III期国际多中心临床研究，经评估达到了研究预设的共同主要终点及所有关键次要终点。这也标志着瑞石的阶段性任务已经完成，公司下一步该怎么走成为了矛盾焦点。

据知情人士透露，瑞石的A轮融资大部分花在了SHR0302这一款药物上，而公司的其它在研药物基本处在Ⅱ期烧钱阶段，其中包括BTK抑制剂SHR1459和RORgt抑制剂RS1805。

在正常的行业环境中，瑞石此时应该启动下一轮融资，有SHR0302的成功开发经验背书，找钱应该不难——但此时偏偏正值资本寒冬。

由于已经占有很大股权，恒瑞也不愿意继续投钱。于是，恒瑞在年初向瑞石表达了想要全部退出的想法。双方初步商定：恒瑞医药收回SHR0302的授权，同时退出其在瑞石的全部股权。A轮投资方要求跟随恒瑞一并退出，并要求瑞石向外部融资、部分融资款用于回购A轮投资者持有的股份。

据上述知情人士透露，公司的投后估值在5.45亿美元左右；如果恒瑞退出，按照其70%的股权占比，瑞石需要找到愿意负担4亿美元的下家。

瑞石曾经按照这个方向努力过，但抵不住高估值在下行环境下的压力。根据医芯资本的消息，今年5月瑞石曾在一次张江创新合作会上参加路演，“但交流下来感觉估值偏高，最终放弃跟进”。

同时，这样的方案并没有贯彻下去——外部投资人需要瑞石股东会决议确保这一决定已被认可落实，但就提案进行讨论的瑞石股东会迟迟未能召开，因此方案无疾而终。

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恒瑞的态度，让退出路径成难题

其实在瑞石方和一些小股东眼里，还有很多选择可以尝试。但由于诸多原因，最终都不了了之。其中，这家公司最好的结局就是上市，但这涉及到了同业竞争的问题。

港股在这方面尤其严格。根据香港联交所规定，申请人的控股股东（持有30%或以上）在申请人的业务以外的业务中占有权益，而该项业务直接或间接地与申请人的业务构成（可能的）竞争，以至于控股股东与申请人其余股东中利益上有所冲突，则上市申请人必须详细说明该等竞争业务未被包括入上市公司的理由。

相较而言，A股科创板同业竞争的红线较为模糊，但从今年开始，IPO的袋口开始收紧，瑞石方面应该感觉到上市聆讯会遇到很大阻碍。

SHR0302和SHR1459本身就是恒瑞授权的，因此母子公司在业务、人员、管理、财务、技术研发上有很多重叠之处，一时难以彼此独立，因此很难绕过同业竞争的质疑。

根据消息人士透露，恒瑞医药多次表示不愿意在未来IPO时出具《不竞争承诺函》，导致瑞石现有的股权结构无法独立IPO。

公司其它股东也提出，恒瑞方面是否可以通过增资和股权转让，由控股股东转为参股股东。毕竟这也是很多公司分拆上市会使用的路数。

但根据结果来看，恒瑞方面最终没有采纳。据一些业内人士猜测，恒瑞拒绝的主要原因还是不想失去对瑞石的控制权，担心失去公司下面几个核心产品商业化权益。除此以外，上市后风险、以及目前产品商业化的不确定性，也是恒瑞的主要顾虑所在。

虽然市场的环境不好，但是如果恒瑞想要稀释股权，依旧能找到解决之道。据知情人士透露，很多政府的引导基金都和瑞石谈过，“已经推到比较后面的阶段了”。但是恒瑞的态度相对消极，从来没有出面参与过相关商谈。

一些外部意向投资方曾经表示，只要恒瑞能进一步明确未来瑞石的发展方向，并做出适当的承诺，愿意投资瑞石的未来发展，但就是这一点，一直没有得到恒瑞的正向积极回应，也直接导致了瑞石无法推进外部融资谈判的关键。

“一边是投资人看中了产品，另一边是恒瑞不断地表明想要全部退出，相当于人家知道家里头在打架，怎么敢在这个时候贸然闯入？“上述知情人士说。

一般的企业，家里闹归闹，出了门都会漂漂亮亮地一起讲故事，即使在不景气的情况下，也多少能吸引来听众。但倘若一方不配合，在如今的环境下几乎不会有任何机会。

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NDA被撤回背后的“算盘”

在上市这个问题上达不成共识，另一条摆在眼前的路就是并购。

但恒瑞从没有提出过要买下瑞石。其中的一个原因可能在于：在SHR0302即将上市的节点买瑞石，实在太贵。“不想支付额外的溢价，就这么简单。”一名参与投资的股东说。

今年6月，瑞石曾向药监局提交了SHR0302用于治疗中重度特应性皮炎的上市许可申请并获受理。8月，恒瑞公告称主动撤回了该适应症的药品注册申请。

据了解，针对这一适应症的SHR0302药品上市许可持有人（MAH）究竟归属于谁，瑞石一直在与恒瑞斡旋。

据中国NMPA的规定，同一化合物只能有一张MAH证，如按瑞石在今年6月申报NDA计算，预计在2024年6月可获批上市。几乎同时，恒瑞于8月申报了SHR0302的强制性脊柱炎适应症。按照先后顺序，瑞石先获得NMPA的批准概率更大。

这意味着：瑞石将获得MAH证，且在恒瑞申请的适应症获批后被动拓展其他适应症——这是恒瑞不愿意看到的。因此恒瑞要求瑞石撤回SHR0302的特应性皮炎NDA申报。

未来，恒瑞很可能将自己作为申报主体重新进行NDA。至此，失去了SHR0302的瑞石几乎阶段性地被掏空，这有可能会压低公司估值，恒瑞在后续收购时会面临更小的资金压力——这也是一部分投资人担心恒瑞会损害其它股东利益的主要原因。

但恒瑞也有可能会坚持它年初的态度：即通过各种方式，卖股权也好、卖管线也好，从瑞石这家公司渐渐淡出。

业界猜测，这代表着恒瑞对瑞石这家公司失去了信心。其中的可能原因在于：去年12月，国家知识产权组合议组宣布乌帕替尼中国化合物专利无效，并在今年8月发布决定书——这意味着，乌帕替尼仿制药时代将提前到来，SHR0302届时将面临激烈竞争。

在中国上市药品专利信息登记平台中，艾伯维针对乌帕替尼注册了2篇授权有效专利，专利权要到2030年12月到期。四川国为制药对其提出无效宣告请求，并得到了“部分无效”的判决。

如果没有这件事，SHR0302可能要到七年以后，才会受到来自仿制药的无情冲击，刨去建立销售渠道、跑通商业化所需要的事件，瑞石可能还有3-4年可以大赚一笔；而如今，仿制药产品的提前空降，将打乱公司原本的营收计划。

无论恒瑞是进是退，可以肯定的是，瑞石这家公司深受冲击。

这也提醒着行业中的人：新药投资和开发始终是一场残酷的游戏；而产品作为最终的奖品，并不是在任何时候都适合分享的。

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