一类新型铜半胱胺光敏剂的合成、发光及潜在应用 | Mater. Today Phy.

光动力治疗(PDT)是一种特殊的治疗方法，通过将无毒光敏剂(PS)与波长相近的光结合，产生具有细胞毒性的活性氧（ROS）引起癌细胞损伤，从而消除有害细胞或不健康组织。光敏剂通常在黑暗中无毒或毒性较低，当用适当波长的光照射时，光敏剂可将能量转移至附近的基态分子氧（³O₂）以形成单线态氧（¹O₂）而杀死癌细胞。2014年，德克萨斯阿林顿分校的陈伟教授课题组报道了一例铜半胱胺纳米光敏剂，它可以被可见光，X-射线、微波和超声波诱导而产生活性氧，是一种方便、有效、多功能的光动力抗肿瘤光敏剂，也是唯一可以被紫外光, X-光，微波和超声激活的光敏剂，为深部癌症的光动力治疗开辟了新途径。但CuCy的二维层状配位聚合物结构使其在粒径可控性，化学稳定性和细胞的暗毒性有待提高。

近日，德克萨斯阿灵顿分校陈伟课题组和湖南师范大学张漫波课题组合作得到了发光性能可调，化学稳定性增加和暗毒性降低的Cu-Cy-X（X=F, Cl, Br, I）系列纳米光敏剂。德州大学阿灵顿分校Huda教授课题组通过理论计算证实了Cu-Cy-X系列光敏剂的同构性和发光特性，并初步探索了这些光敏剂的细胞暗毒性和在紫外光和微波激发下对MCF-7细胞的光动力和微波动力效应，结果显示，相比于Cu-Cy-Cl, Cu-Cy-I具有较低的细胞暗毒性和更好的微波增敏效应。这些新型光敏剂为光动力治疗和微波动力治疗开辟了新途径。除此之外，由于它们具有强的荧光和磷光发射，在固态照明和显示，荧光传感，微量水检测，细胞标记和体内成像等方面都有潜在的应用（图1）。

图1. Cu-Cy-X的结构、光致发光和ROS生成示意图

根据已报道的Cu-Cy结构，中心金属铜离子与半胱胺和氯离子两种配体进行了配位。其中半胱胺螯合配体通过配位构建了Cu-Cy的二维层状结构，而末端氯离子则用于中心金属离子Cu(1)的配位环境，对Cu-Cy二维层状结构没有贡献。根据酸碱软硬理论(HSAB)，Cu-Cy中的亚铜离子属于软酸，而氯离子属于硬碱，所以Cu-Cl的共价键作用较弱，降低了Cu-Cy的化学稳定性。基于以上分析，我们在Cu-Cy合成体系中引入具有软碱性质的Br-和I-就得到了Br和I取代的Cu-Cy-Br和Cu-Cy-I，从而构建了稳定性更高、发光可调、单线态氧¹O₂产生能力更强的新型增敏剂（图2）。

图2. (a) Cu-Cy-X悬浊液的UV-vis吸收光谱；(b)；室温下Cu-Cy-X紫外线的照射下(360 nm 光照射)；(c) Cu-Cy-X悬浮液的激发和发射光谱；(d) Cu-Cy-X发射衰减曲线。

通过监测Cu-Cy-X在去离子水中的紫外-可见吸收和光致发光强度，研究了其光物理稳定性。Cu-Cy-X (X = F, Cl, Br, I)悬浊液在第1天，第3天和第21天的紫外-可见光谱显示随着时间的推移，Cu-Cy-I的吸收峰没有明显变化，说明Cu-Cy-I比其他化合物更稳定。在图3中，可以看出Cu-Cy-X的荧光发射强度在第3天没有发生明显的改变，表明Cu-Cy-X可以稳定48 h。第21天的测试结果显示Cu-Cy-F, Cu-Cy-Cl,和Cu-Cy-Br发射强度大幅下降，但而Cu-Cy-I的发射强度则基本保持不变，说明Cu-Cy-I在水溶液中具有良好的发光稳定性（图3）。

图3. Cu-Cy-X (X = F、Cl、Br和I)悬浊液保存2和20天后的光致发光光谱。

鉴于Cu-Cy-Cl在紫外光激发下具有良好的¹O₂生成能力，我们有理由期望Cu-Cy-Br和Cu-Cy-I具有类似的性能。采用TEMP作为¹O₂的捕获剂，测量了Cu-Cy-X的EPR光谱（图4a），所有敏化剂均表现出TEMPO.的1:1:1三重态特征信号，说明Cu-Cy-X系列都能响应紫外光产生单线态氧。在相同的实验条件下，Cu-Cy-X的¹O₂生成效率为I > Br > Cl，说明Br-和I-的配位取代，提高了Cu-Cy-X的单线态氧生成能力。RNO-ID法也显示RNO的吸光度在紫外光照射下被Cu-Cy-X产生的¹O₂猝灭，猝灭速率为I > Br > Cl，与EPR结果一致（图4b）。

图4. Cu-Cy-X的单重态氧生成：(a) Cu-Cy-X悬浊液的EPR谱图（TEMP为捕获剂，200-800 nm光照10 min）；(b)紫外光照射下Cu-Cy-X产生的单线态氧降低RNO的吸光度曲线图。

我们用紫外光(365 nm)照射Cu-Cy-X处理过的细胞10 min评估了Cu-Cy-X在紫外光诱导下的PDT效应，从图5中可以看到，由于Cu-Cy-I铜离子浸出率较低，所以它具有较低的细胞暗毒性。这一系列新材料除了在医学上的潜在应用之外， 在光学传感，发光和光合作用增强方面都有比较好的应用前景。

图5. UV光照10 min后，Cu-Cy-X对MCF-7细胞系的PDT效应：(a) Cu-Cy-X处理样品在紫外光照射或未处理时的细胞活力；(b) Cu-Cy-X处理或未处理时的IC-50值。

这一工作发表在著名的顶级刊物 Materials Today Physics（IF 10.443）上：Yan Wang, Noura Dawas Alkhaldi, Nil Kanatha Pandey, Lalit Chudal, Lingyun Wang, Liangwu Lin, Manbo Zhang, Yanxin Yong, Eric Horacio Amador, Muhammad N. Huda, Wei Chen， A New Type of Cuprous-Cysteamine Sensitizers: Synthesis, Optical Properties and Potential Applications

通讯作者：湖南师范大学 张漫波副教授， 德克萨斯阿林顿分校的陈伟教授和Huda 教授

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2542529321000961

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【陈伟个人专栏】
陈伟（Wei Chen）博士，本科毕业于吉林大学地球科学院，硕士毕业于中南大学，博士毕业于北京大学化学学院。在北京科技大学材料物理系做博士后1994-1998在中国科学院半导体研究所工作，任副研究员、研究员和材料开放实验室负副主任。获科学院院长杰出基金和科学院青年科学家奖。1998.8-1999.5瑞典隆德大学材料化学系高级访问学者；1999.6-2000.3任加拿大西安大略大学化学物理中心高级研究员。2000年-2006年，任职于Nomadics公司（现Flir系统公司），纳米技术研究组组长。2006年9月陈伟加入德州大学阿灵顿分校物理系，现为纳米生物物理专业终身正教授。三次获得德州大学科研优秀奖及德州杰出科学家两次提名。2017年获得美国科技出版社的最佳论文奖。2020年获德州大学杰出成就奖，当选美国发明科学院Senior Member、国际先进材料联合会Fellow和欧洲材料科学技术Vebleo Fellow。2021年当选为美国Sigma Xi Full member. 现担任生物医学纳米技术杂志（Journal of Biomedical Nanotechnology）副主编，美国科学出版社JNN副主编，纳米科学与技术评论杂志（Reviews in Nanoscience and Nanotechnology）主编。还担任著名刊物 Cancer Nanotechnology, Journal of Nanomedicine, ACS Applied Biomaterials, Nanomaterials, Dermatology的编委。多年来一直从事纳米技术的尖端研究，系国际著名纳米药物和癌症纳米技术专家。在癌症纳米靶向治疗和深部癌症光动力治疗研究方面取得了优异成果。目前在PNAS, Nano Letters, Signal Transduction and Targeted Therapy(Nature), Advanced Materials, Advanced Functional Materials, Materials Today Physics等著名学术刊物发表论文299篇，主持编写专著1部（三册），参与编写专著13册，论文引用超过11600次，论文H指数是59，其中单篇引用最高达692次，引用超过200次的有13篇， 引用超过100次的有29篇，授权发明美国专利20项；主持了30多项重大科研项目，总科研经费超过900万美元。Charles P. Poole Jr.与Frank J. Owens在2003 所著的美国第一本纳米技术教科书《纳米技术介绍》中介绍了他的开创性工作和重要贡献。陈伟的科研工作广受关注， 受到美国电视节目CBS的报道。（1）率先提出“纳米粒子自发光光动力疗法”治疗深部癌症的概念。两篇代表性论文：JNN （2006）被引用542多次， 2017年获得美国科技出版社的最佳论文奖。Advanced Drug Delivery Reviews(2008)成为2008和2009年的热点文章，目前被引用649次。（2）发明了第四代光敏剂——半胱胺酸铜，这种新型光敏剂可以在紫外光、X射线、微波和超声波产生活性氧用于癌症和感染病的治疗， 目前获得美国、欧洲和亚洲专利8项。（3）开辟CuS用于癌症纳米治疗技术的新研究方向，成为光热治疗领域热点。代表性论文‘用于肿瘤细胞光热消融治疗的硫化铜纳米颗粒’（Nanomedicine, 2010, 5:1161）在2010-2014年‘生物技术应用微生物学’类123573篇文章中排名384 （Web of Science）。目前被引用476次。（4）发明新型癌症治疗方式——微波诱导光动力治疗（MIPDT），获美国专利， 也已经成为一个重要的研究热点。专栏链接：https://www.koushare.com/category/singlecolumn/168

编辑：黄琦

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