中国医学科学院医药生物技术研究所岑山研究员团队与中国科学院微生物研究所施一研究员团队合作，在《药学学报》英文刊（Acta Pharmaceutica Sinica B） 2022年第12期上发表了题为“Repurposing of berbamine hydrochloride to inhibit Ebola virus by targeting viral glycoprotein “的论文。该研究通过药物重定位策略发现了针对埃博拉病毒（EBOV）的潜在治疗药物–盐酸小檗胺，并对其作用机制进行了详细阐述。归属于丝状病毒科的EBOV是导致病毒性出血热的高致死性病原体，临床上尚无小分子治疗药物。埃博拉疫情在西非国家的频繁爆发提示我们未来我国可能存在疫情输入的风险，因此亟需研发安全有效和低成本的特效药物,为未来疫情防控提供技术储备。EBOV包膜糖蛋白GPcl与宿主细胞内吞体受体NPC1之间的相互作用在介导病毒入侵过程中起着关键作用，成为EBOV进入抑制剂的新靶点。研究团队前期根据GPcl与NPC1之间的相互作用，通过全新药物设计方法设计了与GPcl特异性结合并且能抑制EBOV进入细胞的多肽，首次证明了以GPcl为靶点发展抗埃博拉病毒药物的可行性。本文在多肽研究基础上，通过基于配体与受体双柔性对接的虚拟筛选方法，在已知活性化合物库中寻找与GPcl结合的小分子，发现了EBOV进入抑制剂–盐酸小檗胺。该化合物可以在细胞水平上有效抑制EBOV活毒的复制，保护小鼠免受致命性EBOV的感染，是目前已知抗EBOV效果最好的小分子化合物之一。机制研究表明盐酸小檗胺是通过阻断GPcl与NPC1之间的相互作用来抑制病毒和细胞膜的融合过程，进而抑制病毒的感染。值得关注的是，盐酸小檗胺已经在临床上被批准用于治疗白细胞减少症，因此有望通过药物再利用的方式发展成为抗EBOV药物。此外，研究还发现盐酸小檗胺对另外一种高致命性病毒–马尔堡病毒（与EBOV同属于丝状病毒）也具有较强的抑制作用，提示盐酸小檗胺具有成为广谱治疗丝状病毒出血热药物的潜质。盐酸小檗胺在制备EBOV抑制剂中的应用已经获得中国发明专利授权，并通过PCT途径申请国际专利，申请进入美国、加拿大、日本、欧洲等多个国家，目前已获得加拿大授权。中国医学科学院医药生物技术研究所岑山研究员与中科院微生物研究所施一研究员为论文共同通讯作者。中国医学科学院医药生物技术研究所衣岽戎助理研究员、李泉洁副研究员和中科院微生物研究所王寒副研究员为论文的共同第一作者。本研究工作得到十三五新药创制重大专项、国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国医学科学院医学与健康科技创新工程、北京市青年基金等项目的支持。通过基于结构的虚拟筛选策略，发现了一个EBOV进入抑制剂–盐酸小檗胺（EEI-10）。该化合物通过阻断EBOV-GPcl与NPC1之间的相互作用，抑制病毒的膜融合过程，进而抑制EBOV的感染。
Repurposing of berbamine hydrochloride to inhibit Ebola virus by targeting viral glycoprotein
Dongrong Yi, Quanjie Li, Han Wang, Kai Lv, Ling Ma, Yujia Wang, Jing Wang, Yongxin Zhang, Mingliang Liu, Xiaoyu Li, Jianxun Qi, Yi Shi*, George F. Gao, Shan Cen*
Acta Pharm Sin B 2022;12(12):4378-4389