破译嗅觉的关键一步

KouShare 蔻享学术 2023-08-02

嗅觉可以说是最被人们低估的感官。它其实可以看作一种化学检测系统，我们通过嗅觉受体（OR）细胞来感知不同气味。

不得不承认，我们的嗅觉似乎比不上其他很多生物。比如我们都知道，狗的嗅觉灵敏程度远高于人类。OR细胞的遗传密码被称为OR基因。与其他哺乳动物相比，我们的OR基因相当少。研究发现，我们只有约400个OR基因。在进化过程中，当我们的祖先开始直立行走，主要依赖视觉而非嗅觉来感知危险时，灵长类动物的OR基因就减少了。

但神奇的是，我们的嗅觉在很多方面也比我们以为的要强大得多。根据2014年一项研究估计，人们甚至可能有能力区分超过一万亿种气味。

我们能检测到的每一种气味，都是由不同的气味分子混合而成的。嗅觉受体的蛋白质在细胞表面与气味分子结合，它们占据了我们身体中最大、最多样化的受体家族的半数。每种类型的气味分子都可能被一系列的受体检测到，这就好比在钢琴上敲击琴键弹出一个和弦。

在每次鼻子闻到新东西的时候，都会给大脑带来一个谜题。一个最明显的例子就是“草莓问题”（详见《最被低估的感官是什么？》）。我们都知道有一种“草莓的气味”，它实际上是由20多种化学物质混合而成的。但当你闻到这种组合时，你的大脑并没有在说“你闻到了这样的、那样的化学物质”，它只会说，这是“草莓味”。这也正是嗅觉的奇妙之处。

一直以来，研究嗅觉的科学家的梦想是绘制出数千种气味分子与数百种嗅觉受体的相互作用的图谱，让化学家能够设计并预测分子的气味。

但是制作出这种图谱很困难，它需要我们了解气味分子和人类嗅觉受体是如何相互作用的。

近日，美国加州大学旧金山分校的科学家打破了我们对嗅觉理解的长期僵局，创造了第一幅分子水平的三维图片，展示了气味分子如何激活人类嗅觉受体，迈出了破译嗅觉的关键一步。研究结果已于近日发表在《自然》上。

“奶酪味”是什么味？

为了创造这幅画面，研究团队使用了一种叫作冷冻电子显微术（cryo-EM）的成像技术，它可以让研究人员看到原子结构，并研究蛋白质的分子形状。

但是，在团队能够将结合气味的嗅觉受体可视化之前，他们首先需要提纯足够量的受体蛋白。嗅觉受体蛋白的制备是出了名地具有挑战性，有人甚至认为这是不可能的任务。团队希望寻找一种在人体和鼻子中都很丰富的嗅觉受体，认为这样的受体更有望通过人工制备，并且同时还希望这种受体能检测水溶性气味。

他们最终选择了一种叫作OR51E2的受体。这种受体会对丙酸盐产生反应，正是这种分子带来了瑞士奶酪的特殊气味。

但事实证明，即使是OR51E2也很难在实验室里制备。典型的cryo-EM实验需要一毫克的蛋白质来产生原子级的图像。但最终，研究人员开发出了一种新方法，它克服了这一领域的数个技术难题，最终仅仅使用了1/100毫克OR51E2，就让受体和气味分子的快照到手了。

人的嗅觉受体结合丙酸盐分子（图中红黄相间的部分）的计算机模型。（图/UCSF）

这是首次看到气味分子与人类嗅觉受体的连接。这张分子快照显示，由于气味分子和受体之间非常特殊的契合，丙酸盐就好像紧紧粘在OR51E2上一样。这一发现也支持了，嗅觉系统是我们身体面对危险的“哨兵”之一。

虽然丙酸盐带来了瑞士奶酪丰富的坚果香气味，但就其本身而言，它的气味却没那么令人胃口大开。这种受体精准地感知丙酸盐，并可能已经进化到帮助检测食物何时变坏。研究人员推测，像薄荷醇这样令人愉悦的气味的受体，可能反而与气味分子的相互作用更加松散。

除了一次使用大量受体外，嗅觉的另一种有趣的特性是，我们能够检测到非常细微的气味，这些气味可以转瞬即逝。