进军减肥市场！Alnylam官宣siRNA疗法新方向

7月27日，Alnylam宣布开发靶向INHBE的siRNA疗法，用于治疗肥胖。

7月27日，Alnylam在Nature Communications期刊上发表论文，揭示腹部肥胖和代谢综合征与INHBE基因突变之间的关系。

Alnylam通过分析英国生物样本库中超过36万个个体的全外显子组测序数据发现，肝表达的INHBE基因中的罕见突变与较低的经体重指数校正的腰臀比（WHRadjBMI）相关。WHRadjBMI是评估腹部脂肪含量的指标，而腹部脂肪含量与2型糖尿病和冠心病息息相关。

根据BMI调整的腰臀比与基因水平的关联（来源：Nature Communications）

每587人中就有一人携带罕见的INHBE基因预测功能丧失（predicted loss of function, pLOF）突变，并且这种突变与较低腹部脂肪含量有关。该研究对最常见的INHBE pLOF突变进行体外表征分析后，发现activin E的分泌水平降低了约90%。对INHBE pLOF突变携带者进一步分析发现，其代谢特征良好，包括甘油三酯降低，高密度脂蛋白胆固醇升高和空腹血糖降低。没有发现INHBE pLOF相关的不良反应，并且也没有证据显示INHBE pLOF突变携带者死亡率过高。该研究还发现，ACVR1C（一种编码activin A受体的基因）变体的WHRadjBMI较低，进一步证明了activin在调节脂肪分布方面的作用。

该研究结果表明INHBE 基因具有作为治疗心脏代谢疾病的新型治疗靶点的潜力。Alnylam计划利用其肝脏IKARIA技术平台，为INHBE及其基因产品Activin E寻找开发候选化合物。IKARIA可以在临床前研究中延长活性半衰期，具有每年给药1次的潜力。

Alnylam发现和转化研究部副总裁兼人类遗传学小组领导人Paul Nioi博士说：“我们很高兴对英国生物样本库等遗传数据库的投资在寻找高度流行疾病中的新靶点方面卓有成效，目前这些疾病的需求仍未得到满足。腰臀比增加与患心脏代谢疾病风险之间存在公认的因果关系。本研究通过分析腰臀比的遗传决定因素，揭示了有助于治疗腹部肥胖的潜在治疗靶点（如INHBE）。这项全外显子组分析结果表明，靶向INHBE可能对代谢综合征的各个方面产生广泛的有益影响，并可能降低2型糖尿病和冠心病的风险。我们目前正在验证这一假设，目标是在不久的将来找到靶向INHBE的开发候选化合物。"

英国生物样本库首席科学家Naomi Allen教授说：“我们很高兴看到50万参与者向英国生物样本库提供的独特详细数据，目前正在加速对重要健康状况的研究。得益于与英国生物样本库外显子组测序联盟中的领先生命科学公司合作，英国生物样本库资源正在帮助快速确定腹部肥胖的新治疗靶点。”