第三章 恢复精神医学研究与实践的职业诚信，消除制药公司的影响

丽莎·科斯格罗夫和阿坎莎·瓦斯瓦尼

美国麻省大学波士顿分校咨询心理学系

导言

我们(精神医学家)永远不会有类似于肝脏学或呼吸医学的生物医学科学，不是因为我们是坏医生，而是因为我们处理的问题是不同性质的。[10] “无论任何情况,切勿伤害到病人”也许是医学中最著名的伦理原则。然而今天，批评家指责医学界的文化及其公共卫生使命正在受到商业利益的侵蚀。这个问题是如此有害，以至于在2017年5月，美国医学协会杂志（JAMA）出版了一整期特刊，致力于解决医学上的利益冲突[22]。

事实上，对过度诊断和过度治疗的担忧在医疗保健领域越来越突出[52,60,71]。然而，这些概念在精神医学中几乎没有什么吸引力，那里没有公认的过度诊断或过度治疗的定义，意见领袖关注的是治疗不足。为什么精神医学更容易受到过度的经济影响侵害，却又具有防御性？一个重要原因是，相较于其它医学分支，精神障碍的诊断标准更主观、更易变、更具有可商榷性；没有血液检测或扫描技术来确定患者患有精神障碍。因此，诊断变成了一个决定人类情绪、思想和行为何时被视为病态和需要治疗的问题。由于对精神情况明确诊断的测试的缺失，精神医学比其他医学专业更容易受到商业利益的侵害，因此，产业能够把缺乏生物标记物当成优势。美国精神医学协会（APA）前主席明确指出了这一事实，以回应对《精神障碍诊断和统计手册》第五版（DSM-5）修订过程整合的担忧：

在明确诊断测试缺失的情况下，许多精神诊断类别的灵活界限感可能会鼓励对受影响人群的定义扩大化，并为行业创造机会，在以前不会被视为患有障碍的人身上推广治疗。[4，第256页]

在本章中，我们评述了商业利益影响精神障碍分类和治疗指南的微妙但有力的方式。虽然我们讨论了利益冲突，但我们关注的是更为健全化的制度腐败框架，以了解受影响的经济和对精神医学研究和实践产生扭曲影响的有问题的激励机构。我们主要通过关注当前对治疗机构作用的扭曲理解，展示了学术界与产业的关系和行业利益如何导致准确诊断和合理治疗所依赖的证据基础方面的腐败。我们指出，光靠透明度不足以解决问题（而且可能会产生意想不到的医源性影响），我们对该行业如何更好地预防受这些影响提出了建议。

精神医学研究和实践中的制度腐败

当提到腐败这个词时，脑海中浮现的典型形象是一种秘密和非法的互动：一个处于权力地位的人接受金钱以交换某种东西。在民主社会中，这种互动有一些共同的要素：（1）特定的东西被给予或获得以换取其它东西（交换条件），（2）相关各方知道这在道德上是错误的，（3）这是非法的，而且如果行为被公开，将产生负面后果。正如哈佛大学法学教授劳伦斯·莱西格[39]和哲学家丹尼斯·汤普森[65,66]明确指出的那样，这种交换性腐败与制度腐败有很大不同。在后一种情况下，问题不在于少部分腐败个人损害了一个基本上完整的组织。个人腐败发生在“不正派的或邪恶的灵魂”[39，第227页]从事明显不道德和非法的行为时；与个人腐败不同的是，当一个组织不再足够独立，无法有效地追求其既定目标或使命时，就会产生制度腐败。在有组织的精神医学中，有许多“受影响经济”或系统性被接纳的实践（例如，担任临床实践指南专家，在指南中推荐其产品，并从该制药公司获得咨询资金）已经使精神医学“偏离轨道”，破坏了其公共卫生使命，削弱了公众的信任[18]。

使用这个框架有助于我们识别制度失败的状况，即使组织内的个人认为他们的行为方式与组织使命一致。个人腐败是有意识的、明确的——这是一个“坏苹果”问题——而制度腐败则是“坏的桶”的问题[39]。这是一个极为重要的区别，不仅因为它指出了腐败问题的不同根源，而且因为它导致了截然不同的解决方案。在交换物腐败中，腐败的原因是贪婪和软弱的性格；解决方案以责任为导向，针对的是相关的个人。例如，故意从事诈骗的研究人员与为不应得的企业特权支付巨额报酬的首席执行官相当。相比之下，制度腐败侧重于隐性偏见、有问题的激励机构、以及重新整合行业/组织。此外，正如生物伦理学家卡尔·埃利奥特[21]所指出的那样，关注利益冲突会转移人们对问题系统性本质的注意力：“这种界定问题的方式听起来好像这些财务联结是纯粹的个人问题，就像一个个体有问题，我们需要管理它。”

因此，尽管数据的直接操纵（研究欺诈）肯定会发生，但大量研究偏见是在不知不觉中发生的。正如我们将在下一节中展示的，精神医学药物试验或临床指南中的偏见并不是一个“坏苹果”问题。关于精神药物治疗的失衡和时而出现的错误信息不是少数不道德的研究人员或盈利意识驱使的制药公司的错。问题更加阴险和不利，在很大程度上是由于隐性或无意识的偏见。事实上，几十年来对社会心理学的研究表明，自欺欺人和认知偏见很常见，很难克服。因此，存在一个通用的风险就是，行业和商业利益可能会导致隐含的、无意的偏见[66]。制度腐败的概念化和规范化的框架可以帮助我们规划出这些风险是如何在有组织的精神医学中形成发展的，以及未来如何避免这些风险。

精神医学循证中的扭曲

以下是为什么临床医生和患者需要对许多精神药物的疗效和安全性的说明进行批判性评价的例子。这些例子也印证了莱西格和汤普森的立场，他们认为商业关系不是对不法行为的先验指控，而是指向一种通用的风险，以及追求将某些情况减至最少，这些情况“将导致通情达理的人（患者、同事和公民）相信专业判断受到了不适当的影响，无论是否受到了影响[66，第574页]。

DSM-5是否无意中充当了高利润专利扩展的工具？

2013年DSM-5发布时引发的争议已经充分记录在案。除了批评评分员间可靠性差外，当时还有人对“诊断蠕变”[50,51]和日常问题的病理化提出了强烈的担忧。事实上，正如阿佩尔鲍姆和戈尔德[4]所警告的那样，诊断界限的扩大有可能让人们接受不必要的治疗。值得注意的是，许多常用的精神障碍药物都是重磅炸弹（指那些年创收超过10亿美元的药物）。例如，抗精神障碍药物Abilify(阿立哌唑，商品名“安律凡”)是2013年销售额最高的处方药，创收65亿美元[42]，也是2014年第二畅销药，创收78亿美元[43]。当然，制药公司有信托责任通过增加股东价值来为股东利益服务。然而，如果着重强调使用精神药物去治疗DSM-5新障碍与美国心理学协会小组成员和测试药物安全性和有效性的研究人员的经济利益挂钩，那么就有理由担心产业、DSM小组成员，以及为新的DSM障碍进行精神药物试验的主要调查人员之间的相互影响。

我们的团队检查了DSM小组成员的经济利益冲突（FCOI），这些成员负责做出决定纳入五种新的DSM障碍和一项重大修订（消除了重度抑郁症患者的排除丧亲之痛），以及收纳对治疗这些新障碍药物进行临床实验的制药公司[17]. 受到调查的障碍包括丧亲相关的抑郁症、暴饮暴食症、崩溃性情绪调节障碍、自闭症谱系障碍、轻度神经认知障碍和经前焦虑障碍。之所以选中这些障碍，是因为它们存在文献记载的可靠性问题[11,63]，对其有效性提出的问题[11–13,24]，以及担心这些诊断缺乏特异性，会导致诊断膨胀[7]。消除将丧亲之痛排除在重度抑郁发作诊断标准之外是DSM-5中最具争议的修订之一。随着这一变化，总是为失去亲人而悲伤的个体如果失去亲人两周后仍出现抑郁症状，可能会被诊断为重度抑郁症。许多临床医生认为，正在经历正常悲伤过程的人将会被诊断为抑郁症。值得注意的是，DSM-5明确建议使用抗抑郁药物（ADM）治疗失去亲人后的抑郁症（见图3.1）。

正如我们之前所报道的，DSM小组成员和制药公司之间存在财物联系，体现在制药公司选取12、13种药物对这六种障碍进行试验以符合我们研究的纳入标准。同时，大多数试验都是针对非专利药物或专利将在未来两年内到期的药物。值得注意的是，试验中70%的专利药物被定义为“重磅炸弹”药物或在一个财政年度内至少获得10亿美元收入的药物。制药公司受到激励以去拓宽诊断界限，并为以前批准的药物寻找新的适应症（即条件/障碍）。如果发现新的适应症，监管机构有权授予该公司获得该药物额外3年的“独家经营权”。制药公司将“独家经营权”作为一种非正式机制，有效地延长了该时期的专利保护[26]。

有三项针对“暴饮暴食症”的临床试验，测试了抗抑郁剂、情绪稳定剂和精神兴奋剂作为这一新适应症的预期治疗方法。三种试验药物辛巴达、拉米塔尔和努维吉尔在2012年的收入分别为50亿美元、9.37亿美元和3.47亿美元。辛巴达的专利将于2013年到期，它也正在接受“与丧亲之痛相关的抑郁症”测试，是礼来最近的重磅炸弹药物之一：就在2012年第四季度，礼来仅从辛巴达获得的收入就达14.2亿美元（占该季度总收入的24%；[8]）。从这个简短的总结中可以看出，DSM-5中的新诊断可能为制药公司提供了机会扩大他们在重磅炸弹药物上的专利。此外，这些发现表明，FCOI可能会发挥巧力，但足以有能力改变研究方向，专注于最具商业吸引力但不一定代表最佳科学的干预措施[17]。

¹应该强调的是，在DSM-5发布之前，许多试验都已经在进行了。换句话说，以测试尚未正式存在的障碍的药物（例如，暴饮暴食症、轻度神经认知障碍、破坏性情绪调节障碍、丧亲相关抑郁症）的临床试验已经在进行。当然，制药公司会对以上障碍被正式纳入新的DSM障碍感到高兴；获得能产生超过10亿美元销售额的药物的3年独家经营权对产业来说是一个福音。

SSRI是否应该在儿童和青少年中常规使用？科学证据与临床实践脱节二十多年来，被称为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）的药物在儿科人群中使用的安全性和有效性一直是激烈争论的主题；《纽约时报》将这场争论比作一场“宗教战争”（Carey（），[14]在《纽约时报》上的引用）。然而，2001年由史克比彻姆公司（后来是葛兰素史克公司（GSK））资助的一项广为宣传和大力推广的研究，有利于说服许多精神科医生和儿科医生SSRIs确实是安全有效的。这项研究之所以具有影响力，是因为它是首个针对青少年的双盲安慰剂对照试验（“帕罗西汀治疗青少年抑郁症的疗效：一项随机对照试验”），并发表在著名的《美国儿童和青少年精神医学学会（JAACAP）杂志》上[33]。研究人员报告说，帕罗西汀和安慰剂的不良反应停药率分别为9.7%和6.9%，他们得出结论，“帕罗西汀对青少年重度抑郁症的耐受性和有效性（重点补充）反映良好”（第762页）。尽管美国食品和药物管理局（FDA）在2004年就儿童使用SSRI相关导致的自杀风险增加发出了强烈警告[38]，但JAACAP研究（称为“329号研究”）的持续传播证明是对该警告的有力反击。事实上，从2005/2006年到2012年，全世界10-19岁儿童的抗抑郁药处方率，尤其是SSRIs，增长最为显著，尽管儿童的心理健康状况问题没有随之增加[5]。

此外，在研究国家的所有年龄组和各类抗抑郁药处方中都观察到了这一点：美国（升26.1%）、英国（升54.4%）、丹麦（升60.5%）、荷兰（升17.6%）和德国（升49.2%）。在美国，在FDA的黑框警告（即FDA发出的最强烈警告，表明药物已被证明与严重风险/不良事件相关）之后，抗抑郁药处方首次减少（2005-2006年）；然而，在这段时期之后，这种下降趋势并没有持续下去[47]。

值得注意的是，该研究的合著者中至少有一人是GSK的员工，其他许多人，包括主要作者，与该公司有着重要的财务关系。被GSK视为“关键意见领袖”的主要作者发起了第329项研究（见参考文献[46]）。制药公司将在其演讲局或咨询委员会任职的精神科医生称为“关键意见领袖”或“KOL”，因为众所周知，他们对障碍以及治疗剂的推广都有帮助[15,61]。为了以最小化“预期负面商业影响”的方式呈现结果，葛兰素史克与一家名为“科学治疗信息”（STI）的医疗通讯公司签订了合同，以准备手稿。根据McHenry和Jureidini[46]的报告，有大量证据表明，大多数手稿以及对同行评论员的回复都是由STI的一名员工代写的；尽管所有作者都可以提供他们的评论和编辑，但葛兰素史克对发表什么内容拥有最终的权利。

2015年，一个独立研究小组担心医学文献中对负面结果的报道不足，多年来一直试图从葛兰素史克（GSK）那里获取个体患者水平的数据，根据“恢复隐形和废弃试验”（RIAT）[37]的倡议，在《英国医学杂志》上发表了他们的分析结果。他们得出结论，帕罗西汀在临床或统计学上没有优于安慰剂的疗效优势，并且存在“令人不安的危害模式”。特别是，一旦他们获得了完整的数据集和患者水平的数据，Le Noury等人就发现帕罗西汀组发生严重不良事件的频率是Keller等人论文中报告的2.65倍。帕罗西汀组有11起自杀事件，而安慰剂组只有1起。不良事件（包括自杀）被低估，药物戒断的影响被忽略，帕罗西汀优于安慰剂的一种误导性结论出现了：

与Keller及其同事的原始报告相反，我们对329项研究的再分析表明，在任何预先设定的变量下，在有抑郁症状的青少年中，帕罗西汀或丙咪嗪均不优于安慰剂。帕罗西汀和丙咪嗪组不良事件的临床显著增加程度，包括严重、极重和自杀相关不良事件，只有在数据可用于分析时才变得明显。研究人员和临床医生应该认识到已发表研究中的潜在偏见，包括准确报告我们已鉴定的危害的潜在障碍。（[37]第13页，增加强调）

随机对照试验数据RCT是否准确地编入了精神科实践指南？

越来越多的证据表明，拟议的疗效（即在短期临床试验的理想条件下证明的益处）以及抗抑郁药物的有效性被夸大了。例如，在大规模的缓解抑郁序贯治疗（STAR*D）()研究中，患者在自然主义或现实生活的环境中接受治疗，也只发现不到三分之一的患者症状缓解[64]。此外，多种药物（两种抗抑郁药或一种抗抑郁药和另一种药物如情绪稳定剂）的处方或更换抗抑郁药导致缓解率降低，放弃率增加[55,59]。STAR*D的作者报告了67%的“理论累积缓解率”（第1910页），但Pigott等人对数据进行重新分析后的[55]的研究表明，只有45.9%的患者感受到了缓解，其中“36.7%在缓解后1个月内放弃，只有108人（5.8%）在持续护理中坚持下来，并在无复发无放弃的情况下通过了最终评估。”因此，这项研究得出的一个重要结论是，即使在高质量护理的条件下，抗抑郁药的有效性也远远比事先相信的有限。

尤其是鉴于这是一项旨在复制现实环境的研究，意欲为临床治疗提供大规模信息，如今这些发现并不乐观。然而，它们与许多荟萃分析一致。Kirsch等人[36]在《公共科学图书馆·医学》上发表的一项引人注目的研究中发现，对药物的反应程度取决于测量的抑郁症的初始严重程度。他们报道，“中度抑郁组和重度抑郁组对安慰剂的反应（安慰剂效应）比较显著，在最严重抑郁组中略有降低，但仍然显著……极度抑郁患者的增加的益处似乎归因于对安慰剂的反应降低，而不是对药物的反应增加”（第0266页）。

类似地，Fournier等人[23]在发表于美国医学协会杂志JAMA的抗抑郁随机对照试验的患者水平荟萃分析中得出结论：

与安慰剂相比，抗抑郁药物的益处随着抑郁症状的严重程度而增加，在轻度或中度症状的患者中，平均而言，抗抑郁药物的益处可能很小或不存在。对于非常严重的抑郁症患者来说，药物治疗对比安慰剂的益处是显著的（第47页，重点补充）…处方医生、决策者和消费者可能没有意识到，药物的疗效在很大程度上是建立在研究的基础上的，这些研究只包括那些更严重的抑郁症患者。证据基础的这一重要特征并没有反映在向临床医生和公众营销这些药物时的隐含信息中。（第52页）

类似地，Fournier等人[23]在发表于美国医学协会杂志JAMA的抗抑郁随机对照试验的患者水平荟萃分析中得出结论：

与安慰剂相比，抗抑郁药物的益处随着抑郁症状的严重程度而增加，在轻度或中度症状的患者中，平均而言，抗抑郁药物的益处可能很小或不存在。对于非常严重的抑郁症患者来说，药物治疗对比安慰剂的益处是显著的（第47页，重点补充）…处方医生、决策者和消费者可能没有意识到，药物的疗效在很大程度上是建立在研究的基础上的，这些研究只包括那些更严重的抑郁症患者。证据基础的这一重要特征并没有反映在向临床医生和公众营销这些药物时的隐含信息中。（第52页）

最近一项评估ADM的统计学意义对标临床意义的研究[30]证实了Kirsch和Fournier的荟萃分析结果，并支持抑郁症治疗的级进方法。作者发现，尽管SSRIs与安慰剂相比产生了具有统计学意义的反应，但这并没有转化为临床意义（他们认为，在17项汉密尔顿抑郁评分量表上，药物-安慰剂之间存在3点差异）。他们得出结论，“即使基于我们预先确定的临床意义的最小阈值，SSRI的效果对抑郁症状也没有临床意义”（第21页）。此外，所有纳入分析的131项试验都被编码为受高风险偏倚影响，原因包括结果报告的不完整性或选择性。此外，服用SSRI的患者发生不良事件的风险远高于服用安慰剂的患者。此外，关于长期结果、生活质量或自杀行为的数据非常少。

当我们读到“新奇”的精神药物时，我们能相信文献吗？关于数据与已发表文献中传播内容之间脱节的另一个案例研究

由制药公司资助的荟萃分析在公布的结果和结论（因此往往给出夸大的效果）之间有较高的不一致率[74]。这种偏差的隐蔽形式逃避了标准的偏差风险评估工具（例如，由cochrane协作网开发的工具：[29]）。这一问题因印刷品和社交媒体以及新闻稿（参见参考文献[9,16,75,76]）中出现的详细记录的“自旋”（spin）——特定策略，无论有意与否，强调新药或治疗的益处，尽管在统计上缺乏疗效——而变得更加复杂。

十多年前，Turner等人[67]提供了明确的证据，表明精神药物试验中存在发表偏差（即，负性试验未发表），并且运用特别的方式书写负性试验结果意欲传达正面结果（例如，报告次要结果而非主要结果）。显然，学术界、出版界和产业界之间的关系可以推动在如何获得、解释药物疗效和安全性数据并将其提交给监管机构和处方医生方面的商业偏差。最近，我们的团队[19]检查了5-羟色胺类抗抑郁药伏地西汀的药物审批流程，该药于2013年获得了FDA和欧洲药品管理局（EMA）的批准。选择专注于5-羟色胺类药物是有目的的。市场上已经有十几个SSRI、薄弱的设计选择和报告策略的监管准入政策，这些设计和报告可以让边缘产品看起来更新颖、更有效、更安全。此外，医学期刊上对临床试验数据的选择性和不平衡报告可能会导致昂贵的“我也是”药物的营销，其风险/受益状况值得怀疑。

通过检查提交给FDA和EMA批准的已发表和未发表的伏地西汀试验，我们发现了信息传递过程中“魔鬼管理”的证据。例如，在13篇已发表文章中的11篇中，大多数作者是药物制造商的员工，13篇披露声明中的9篇声明制造商也参与了研究的设计以及数据的收集、分析和解释。这13项研究发表在7种期刊上，其中5种期刊的编辑与伏曲西汀的制造商有商业关系[19]。

所有已发表的报告都夸大了益处，并没有充分解释试验数据的局限性，包括效应规模小和试验持续时间有限。此外，大多数试验使用了被动不良事件确定方案：对一个开放式问题的自发性报告，“你感觉如何？”为数不多的使用积极不良事件为有性副作用而设计（SSRIs的一种众所周知但尚未彻底研究的副作用）的试验没有足够的动力来检测有性副作用。然而，在已发表的试验中，却做出了以下声明：“在研究结束时，安慰剂组和伏地西汀组的男性和女性ASEX[亚利桑那州性体验量表]总分相似”[44，第590页]。这种说法给人一种误导性的印象，即与安慰剂相比，伏地西汀具有良好的有性副作用。大多数忙碌的临床医生很可能会错过讨论部分中更准确的陈述：“样本数量太小，无法得出任何结论”[44，第590页]。

大多数临床医生也不会意识到这样一个事实，即监管机构不要求对药物进行头接头的白热化比较，才获得批准。这种只需表现出优于安慰剂的监管实践催生了一类“我也是”的药物，它们的作用和疗效相似，但作为新药物销售，比旧的专利即将到期的复方更昂贵。我们对使用活性比较仪（度洛西汀或文拉法辛）混合伏地西汀的七项试验进行了检查，结果表明，在四种剂量水平中的三种水平下，比较仪的有效性显著提高。FDA和EMA遵循现行监管标准，根据六项阳性试验的子集实施批准。这种监管实践与要求全面检查结果的荟萃分析和审查标准形成对比。事实上,非产业资助的研究人员对FDA和EMA的相同数据进行了系统性审查，得出结论，伏地西汀不如市场上其他类似药物有效[48]，在安慰剂对照试验中观察到的具有统计学意义的效果可能不会转化为有意义的临床差异[54]。然而，不幸的是，公众仍然缺乏信息，该药物继续作为一种新型有效的ADM进行销售，并且可接纳度良好。尽管通用比较仪显示出比伏地西汀更有效的疗效，但其成本是新颖的：鉴于度洛西汀和文拉法辛一个月的供应成本为11.43-45.54美元，伏地西汀一个月的最低价格为351.45美元（goodrx.com，2018年1月）。

结论

有这样一种假设，即与公司的关系是偏差的证据。但这些人[APA指南作者]可能是客观的。（[58]今日美国）

不是所有的事情只要面对就可以改变，但如果不面对，什么都不能改变。[6]

正如本章中的例子和其他研究结果（参见参考文献[37,46,67]）所表明的，精神医学的临床试验通常是以对商业友好的方式设计的，而不是以科学可靠的方式设计的，并且几乎完全由产业资助的研究人员实施和解释。这些研究人员坚信，他们客观地报告了有关DSM障碍和治疗药物的平衡和准确的信息。尽管医生通常认为自己不受产业关系的影响，但研究表明并非如此：ProPublica()分析[31]显示，与未收到付款的医生相比，收到制药公司付款的医生更有可能开出更昂贵的品牌药。Lessig称这种个体想要自己对隐含偏差免疫的假设为“道德上的硬汉假设……就像避免吃蛋糕、或在驾驶前喝酒一样，问题只是个体意志和决心的问题”[40，第102页]。这一假设在雷吉尔对DSM小组成员和有商业联系的指南开发者的回应中得到了明确的证明。然而，正如莱西格简洁地表述，“以下是我们对硬汉假设的了解：这是完全错误的。影响我们判断的因素并不是在意识层面上产生的。它们不会自己宣布自己……制度腐败必将带来的心理影响是我们人类的本质”[40，第103页]。

最终的结果是精神医学的证据基础被扭曲，并成为非理性处方实践和低价值护理的驱动力。受污染的证据基础，以及营销等其他因素，往往产生没有信服力的临床实践指南。正如我们在本章中所展示的那样，继续拓宽精神障碍定义、创建临床实践指南的精神医学家往往与那些将从扩大的市场中受益的公司有着广泛的联系。结合起来，这些实践导致了正常人类经历被医学化、过度诊断以及过度治疗。

因此，商业利益和行业协会自身利益的结合导致对官方精神医学循证基础（如DSM、治疗指南）中包含的诊断和治疗建议产生不当影响。然而，期望任何行业协会的成员——包括医学专业团体——充分认识到他们的行为可能反映内隐偏见和自身利益的想法是不现实的[57]。同时在智力和财务利益冲突以及临床试验数据方面增加透明度起了一些作用，但显然需要更全面的策略。下面我们将为精神医学指明前进的道路，让它自己远离经济影响的因素，这些因素已经让精神医学偏离了正轨。

改革的解决方案

医学决策领域的领先研究者哈罗德·索克斯（Harold Sox）在专门讨论利益冲突的《美国医学会杂志》（JAMA）特刊中简明扼要地指出了这个问题：“[当利益冲突存在时]，这些个人、他们的共同小组成员和公众无法确定他们的判断是否不受其竞争利益的影响”[62，第1739页]。向经典疾病医学模式的范式转变为行业对精神障碍分类和治疗施加不当影响打开了大门。现在是有组织的精神医学（以及个体精神科医生）承认这种影响并做出相应反应的时候了。首先，应该认识到，语义决策偏见往往与阻碍批判性思维的营销策略结合在一起。例如，与产品标签材料中列出的不良事件和副作用相比，精神科医生及其患者更有可能记住行业所宣传的治疗药物的适应症和益处。此外，医生也不能对自动化思维免疫[27]、“非理性的信念坚持”[28，第640页]、以及一种“更新的是更好的”偏见。正如Gopal等人[25]所指出的，许多临床医生已经将第二代或第三代抗抑郁药始终是首选治疗方法的信念内化。开处方的习惯一旦养成，就很难改变。此外，药品的详细说明和营销鼓励人们提出这样的问题，比如“这类新药中，哪一种更优于其他药物？”而不是“这些新药如何比旧药或替代疗法更好？”在产业主导的气候下，合理的处方需要额外的努力：人们必须对这些微妙但强大的影响提高警觉，意识到认知偏见无处不在的本质，并积极寻找有关治疗药物的独立信息（例如，从Cochrane数据库和图书馆；RIAT再分析；发表在具有强大利益冲突政策的医学期刊--如《公共科学图书馆·医学》和《英国医学杂志》）--上的临床试验。

第二，我们需要接受医学的基本原则——首要之务便是不可伤害。当然，这是一项艰巨的任务：在今天的美国，采取行动、进行筛选和干预的吸引力尤其强大。众所周知，美国预防服务工作组建议对13岁以上的人进行常规抑郁症筛查，包括首次在怀孕和产后期间进行常规筛查[69]。不太为人所知的是，证据并不支持常规抑郁症筛查，英国国家筛查委员会[68]和加拿大预防性医疗工作队[34]在研究同样的证据时，不建议进行筛查。在心理健康治疗中，分步方法和谨慎等待的重要性几乎看起来像是不当行为，而事实上，这通常是基于证据和以患者为中心的护理。正如Mangin、Heath和Jamoulle[45]所指出的，好的护理“将同等重视‘无为’的艺术——做出复杂的决定，不进行治疗、不安排检查，以及在符合患者最佳利益的情况下停止当前的治疗。”例如，尽管很少在医学院或精神科住院医师项目中教授，但有记录表明抑郁症症状的自发缓解率很高——一项综述估计，23%的病例在3个月内缓解，32%在6个月内缓解，54%在12个月内缓解[72]。此外，研究表明，抑郁症状可以通过照常护理缓解[20]，也可以通过安慰剂治疗[35]缓解。假设安慰剂治疗有效的一个原因是，有轻度至中度抑郁症状的患者尤其容易受到非特定治疗效果的影响[35]。安慰剂研究中的一个这样的效应被假设为患者与临床医生之间的温暖和支持关系[32]。

为了进一步预防受产业影响而开的处方，或许精神医学可以从其他医学专业发布的指南中走在前面。例如，美国儿科学会（American Academy of Pediatrics）[41]最近发布的一项急性中耳炎医疗管理指南要求在开抗生素前制定更严格的标准。指南制定小组建议，即使对于反复感染的儿童，也不要使用预防性抗生素。精神医学领域的一位领导者曾戏谑地说，治疗精神障碍的精神药物可以与治疗糖尿病的胰岛素相提并论[3]。这是很有名的话。相比于终身胰岛素，精神药理学的新模式或许应该类比于明智地使用阿莫西林治疗耳朵感染。

最后，不可否认的是，最难实现的是“气候变化”，这是该领域的范式转变。被任命为联合国健康问题特别报告员的精神医学家Dainius Pūras[56]一直站在此类努力的前沿。他呼吁精神健康领域，特别是精神医学，要解决解构和过度治疗情绪困扰的问题。在最近提交给联合国的一份报告中，他建议以“全球障碍负担”为重点，取代针对全球精神障碍负担的言辞和政策倡议。也就是说，心理健康的社会决定因素应该占据中心地位，而不是只关注个体内因素来解释情绪困扰的病因。正如科学史学家米切尔·威尔逊（Mitchell Wilson）在四分之一个世纪前所说，必须重新将精神障碍问题定义为“不是真正的医学问题，而是社会、政治（重点补充）和法律问题”[73，第402页]。

References

1. American Psychiatric Association. Practice guideline for the

treatment of patients with major depressive disorder. 3rd ed.

Washington, DC: American Psychiatric Publishing; 2010. https://

psychiatryonline.org/pb/assets/raw/sitewide/practice_guidelines/

guidelines/mdd.pdf. Accessed 3 Feb 2018.

2. American Psychiatric Association. Practice guideline for the

treatment of patients with major depressive disorder, reaffirmed;

2015. https://www.guidelinecentral.com/summaries/practice-

guideline-for-the-treatment-of-patients-with-major-depressive-

disorder-third-edition/#section-420. Accessed 17 July 2018.

3. Andreasen NC.  Brave new brain: conquering mental illness in

the era of the genome. New York: Oxford University Press; 2001.

4. Appelbaum PS, Gold A.  Psychiatrists’ relationships with

industry: the principal-agent problem. Harv Rev Psychiatry.

2010;18(5):255–65. https://doi.org/10.3109/10673229.2010.507038.

5. Bachmann CJ, Aagaard L, Burcu M, Glaeske G, Kalverdijk LJ,

Petersen I, et  al. Trends and patterns of antidepressant use in

children and adolescents from five western countries, 2005–

2012. Eur Neuropsychopharmacol. 2016;26(3):411–9. https://doi.

org/10.1016/j.euroneuro.2016.02.001.

6. Baldwin J.  As much truth as one can bear. New  York Times

Book Review; 1962.

7. Batstra L, Frances A.  Diagnostic inflation: causes and a sug-

gested cure. J Nerv Ment Disord. 2012;200(6):474–9. https://doi.

org/10.1097/NMD.0b013e318257c4a2.

8. Pettypiece S.  Bloomberg News; 2013. https://www.bloomberg.

com/news/articles/2013-01-29/lilly-profit-beats-analyst-esti-

mates-as-cymbalta-sales-climb. Accessed 22 Aug 2018.

9. Boutron I, Dutton S, Ravaud P, Altman DG.  Reporting and

interpretation of randomized controlled trials with statistically

nonsignificant results for primary outcomes. J Am Med Assoc.

2010;303(20):2058–64. https://doi.org/10.1001/jama.2010.651.

10. Bracken P, Thomas P, Timimi S, Asen E, Behr G, et  al.

Psychiatry beyond the current paradigm. Br J Psychiatry.

2012;201(6):430–4.

11. Brauser, D.  DSM-5 field trials generate mixed results; 2012.

Retrieved from https://www.medscape.com/viewarticle/763519

12. British Psychological Society. DSM 5: The future of psychiatric

diagnosis; 2012. Retrieved from https://dxrevisionwatch.files.

wordpress.com/2012/02/dsm-5-2012-bps-response.pdf

13. Callaghan GM, Chacon C, Coles C, Botts J, Laraway S.  An

empirical evaluation of the diagnostic criteria for premen-

strual dysphoric disorder: problems with sex specificity and

validity [Article]. Women Ther. 2009;32(1):1–21. https://doi.

org/10.1080/02703140802402396.

14. Carey B.  Panel to debate antidepressant warnings; 2006.

Retrieved from http://www.nytimes.com/2006/12/13/us/13suicide.

html

15. Carlat D.  Unhinged: the trouble with psychiatry  – A doctor’s

revelation about a profession in crisis. New  York: First Free

Press; 2010.

16. Chiu K, Grundy Q, Bero L. ‘Spin’ in published biomedical

literature: a methodological systematic review. PLoS Biol.

2017;15(9):e2002173. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.2002173.

17. Cosgrove L, Krimsky S, Wheeler EE, Kaitz J, Greenspan

SB, DiPentima NL.  Tripartite conflicts of interest and high

stakes patent extensions in the DSM-5. Psychother Psychosom.

2014;83(2):106–13. https://doi.org/10.1159/000357499.

18. Cosgrove L, Wheeler EE. Drug firms, the codification of diag-

nostic categories, and bias in clinical guidelines. J Law Med

Ethics. 2013;41 https://doi.org/10.1111/jlme.12074.

19. Cosgrove L, Vannoy S, Mintzes B, Shaughnessy AF. Under the

influence: the interplay among industry, publishing, and drug

regulation. Account Res. 2016;23(5):257–79. https://doi.org/10.10

80/08989621.2016.1153971.

20. Cuijpers P, Karyotaki E, Weitz E, Andersson G, Hollon SD, van

Straten A.  The effects of psychotherapies for major depres-

sion in adults on remission, recovery and improvement: a

meta-analysis. J Affect Disord. 2014;159:118–26. https://doi.

org/10.1016/j.jad.2014.02.026.

21. Elliott C. Industry-funded bioethics and the limits of disclosure.

In: Arnold DG, editor. Ethics and business of biomedicine.

Cambridge: Cambridge University Press; 2009. p. 150–68.

22. Fontanarosa P, Bauchner H. (Editorial). Conflict of interest and

medical journals [Theme issue]. J Am Med Assoc. 2017; 317(17).

https://doi.org/10.1001/jama.2017.4563.

23. Fournier JC, DeRubeis RJ, Hollon SD, Dimidjian S, Amsterdam

JD, Shelton RC, et al. Antidepressant drug effects and depres-

sion severity: a patient-level meta-analysis. J Am Med Assoc.

2010;303. https://doi.org/10.1001/jama.2009.1943.

24. Frances A.  DSM 5 is guide not bible  – simply ignore its

ten worst changes; 2012. Retrieved from https://www.psychologytoday.com/blog/dsm5-in-distress/201212/

dsm-5-is-guide-not-bible-ignore-its-ten-worst-changes

25. Gopal AA, Cosgrove L, Shuv-Ami I, Wheeler EE, Yerganian

MJ, Bursztajn HJ. Dynamic informed consent processes vital for

treatment with antidepressants. Int J Law Psychiatry. 2012;35(5–

6):392–7. https://doi.org/10.1016/j.ijlp.2012.09.006.

26. Gupta H, Kumar S, Roy SK, Gaud RS.  Patent protection

strategies. J Pharm Bioallied Sci. 2010;2(1):2–7. https://doi.

org/10.4103/0975-7406.62694.

27. Hamm RM.  Automatic thinking. In: Kattan MW, editor.

Encyclopedia of medical decision making. Thousand Oaks: Sage

Publications; 2009a. p. 45–9.

28. Hamm RM. Irrational persistence in belief. In: Kattan MW, edi-

tor. Encyclopedia of medical decision making. Thousand Oaks:

Sage Publications; 2009b. p. 640–4.

29. Higgins JPT, Altman DG, Gøtzsche PC, Jüni P, Moher D, Oxman

AD, et al. The Cochrane Collaboration’s tool for assessing risk

of bias in randomised trials. Br Med J. 2011;343 https://doi.

org/10.1136/bmj.d5928.

30. Jakobsen JC, Katakam KK, Schou A, Hellmuth SG, Stallknecht

SE, Leth-Møller K, et  al. Selective serotonin reuptake inhibi-

tors versus placebo in patients with major depressive disorder.

A systematic review with meta-analysis and trial sequential

analysis. BMC Psychiatry. 2017;17(1):58. https://doi.org/10.1186/

s12888-016-1173-2.

31. Jones RG, Ornstein C. Matching industry payments to Medicare

prescribing patterns: an analysis. ProPublica; 2016. Retrieved

from https://static.propublica.org/projects/d4d/20160317-match-

ing-industry-payments.pdf?22

32. Kaptchuk TJ, Friedlander E, Kelley JM, Sanchez MN, Kokkotou

E, Singer JP, et  al. Placebos without deception: a random-

ized controlled trial in irritable bowel syndrome. PLoS One.

2010;5(12):e15591. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0015591.

33. Keller MB, Ryan ND, Strober M, Klein RG, Kutcher SP,

Birmaher B, et  al. Efficacy of paroxetine in the treatment of

adolescent major depression: a randomized, controlled trial. J

Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2001;40(7):762–72. https://

doi.org/10.1097/00004583-200107000-00010.

34. Keshavarz H, Fitzpatrick-Lewis D, Streiner DL, Maureen R,

Ali U, Shannon HS, et  al. Screening for depression: a system-

atic review and meta-analysis. CMAJ Open. 2013;1(4):E159–67.

https://doi.org/10.9778/cmajo.20130030.

35. Khan A, Brown WA. Antidepressants versus placebo in major

depression: an overview. World Psychiatry. 2015;14(3):294–300.

https://doi.org/10.1002/wps.20241.

36. Kirsch I, Deacon BJ, Huedo-Medina TB, Scoboria A, Moore TJ,

Johnson BT. Initial severity and antidepressant benefits: a meta-

analysis of data submitted to the food and drug administration.

[Comparative study meta-analysis]. PLoS Med. 2008;5(2):e45.

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.0050045.

37. Le Noury J, Nardo JM, Healy D, Jureidini J, Raven M, Tufanaru

C, Abi-Jaoude E.  Restoring study 329: efficacy and harms of

paroxetine and imipramine in treatment of major depression

in adolescence. Br Med J. 2015;351. https://doi.org/10.1136/bmj.

h4320.

38. Lenzer J. FDA panel urges “black box” warning for antidepres-

sants. Br Med J. 2004;329(7468):702. https://doi.org/10.1136/

bmj.329.7468.702.

39. Lessig L. Republic, lost: how money corrupts congress – and a

plan to stop it. New York: Hachette Book Group; 2011.

40. Lessig L. America, compromised. Chicago: University of Chicago

Press; 2018.

41. Lieberthal AS, Carroll AE, Chonmaitree T, Ganiats TG,

Hoberman A, Jackson MA, et al. The diagnosis and management

of acute otitis media. Pediatrics. 2013;131(3):e964–99. https://doi.

org/10.1542/peds.2012-3488.

42. Lindsley CW. 2013 trends and statistics for prescrip-

tion medications in the United States: CNS highest ranked

and record number of prescriptions dispensed. ACS

Chem Neurosci. 2015a;6(3):356–7. https://doi.org/10.1021/

acschemneuro.5b00049.

43. Lindsley CW. 2014 prescription medications in the United

States: tremendous growth, specialty/orphan drug expan-

sion, and dispensed prescriptions continue to increase. ACS

Chem Neurosci. 2015b;6(6):811–2. https://doi.org/10.1021/

acschemneuro.5b00148.

44. Mahableshwarkar AR, Jacobsen PL, Serenko M, Chen Y, Trivedi

MH.  A randomized, double-blind, placebo-controlled study of

the efficacy and safety of 2 doses of vortioxetine in adults with

major depressive disorder. J Clin Psychiatry. 2015;76(5):583–91.

https://doi.org/10.4088/JCP.14 m09337.

45. Mangin D, Heath I, Jamoulle M.  Beyond diagnosis: rising to

the multimorbidity challenge. BMJ. 2012;344:e3526. https://doi.

org/10.1136/bmj.e3526.

46. McHenry LB, Jureidini JN.  Industry-sponsored ghostwriting in

clinical trial reporting: a case study. Account Res. 2008;15(3):152–

67. https://doi.org/10.1080/08989620802194384.

47. Mittal M, Harrison DL, Miller MJ, Brahm NC. National antide-

pressant prescribing in children and adolescents with mental health

disorders after an FDA boxed warning. Res Soc Adm Pharm.

2014;10(5):781–90. https://doi.org/10.1016/j.sapharm.2013.11.001.

48. Meeker AS, Herink MC, Haxby DG, Hartung DM. The safety

and efficacy of vortioxetine for acute treatment of major depres-

sive disorder: a systematic review and meta-analysis. Syst Rev.

2015;4:21. https://doi.org/10.1186/s13643-015-0001-y.

49. Mitchell J, Trangle M, Degnan B, Gabert T, Haight B, Kessler

D, Mack N, Mallen E, Novak H, Rossmiller D, Setterlund L,

Somers K, Valentino N, Vincent S. Institute for Clinical Systems

Improvement. Adult depression in primary care; 2013. Retrieved

from http://pcptoolkit.beaconhealthoptions.com/wp-content/

uploads/2016/02/ICSI_Depression.pdf

50. Moynihan R.  Caution! Diagnosis creep. Aust Prescr.

2016;39(2):30–1. https://doi.org/10.18773/austprescr.2016.021.

51. Moynihan R, Cassels A.  Selling sickness: how the world’s big-

gest pharmaceutical companies are turning us all into patients.

New York: Nation Books; 2005.

52. Moynihan R, Doust J, Henry D. Preventing overdiagnosis: how

to stop harming the healthy. Br Med J. 2012;344:e3502. https://

doi.org/10.1136/bmj.e3502.

53. National Institute for Health and Care Excellence. Depression in

adults: recognition and management. Clinical guideline [CG90];

2016. Retrieved from https://www.nice.org.uk/guidance/cg90/

resources

54. Pae CU, Wang SM, Han C, Lee SJ, Patkar AA, Masand PS, et al.

Vortioxetine: a meta-analysis of 12 short-term, randomized,

placebo-controlled clinical trials for the treatment of major

depressive disorder. J Psychiatry Neurosci. 2015;40(3):174–86.

55. Pigott HE, Leventhal AM, Alter GS, Boren JJ. Efficacy and effec-

tiveness of antidepressants: current status of research. Psychother

Psychosom. 2010;79(5):267–79. https://doi.org/10.1159/000318293.

56. Pūras D. Report of the special Rapporteur on the right of every-

one to the enjoyment of the highest attainable standard of physi-

cal and mental health; 2017. Retrieved from http://www.un.org/

en/ga/search/view_doc.asp?symbol=A/72/137

57. Quanstrum KH, Hayward RA. Lessons from the mammography

wars. N Engl J Med. 2010;363:1076–9.

58. Regier D. In Elias, M, USA Today: conflicts of interest bedevil

psychiatric drug research; 2009. Retrieved from http://www.

usatoday.com/news/health/2009-06-02-psychiatry-drugs-

conflicts_N.htm

59. Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR, Nierenberg AA, Stewart

JW, Warden D, et  al. Acute and longer-term outcomes in

depressed outpatients requiring one or several treatment steps:

a STAR*D report. Am J Psychiatr. 2006;163(11):1905–17. https://

doi.org/10.1176/ajp.2006.163.11.1905.

60. Schwartz LM, Woloshin S.  Low “T” as in “template”: how to

sell disease. JAMA Intern Med. 2013;173(15):1460–2. https://doi.

org/10.1001/jamainternmed.2013.7579.

61. Sismondo S. Key opinion leaders and the corruption of medical

knowledge: what the Sunshine Act will and won’t cast light on.

J Law Med Ethics. 2013;41(3):635–43. https://doi.org/10.1111/

jlme.12073.

62. Sox H. Conflict of interest in practice guidelines panels. JAMA.

2017;317(17):1739–40. https://doi.org/10.1001/jama.2017.2701.

63. Spitzer RL, Williams JB, Endicott J. Standards for DSM-5 reli-

ability. Am J Psychiatr. 2012;169(5):537.; author reply 537–538.

https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2012.12010083.

64. Trivedi MH, Rush AJ, Wisniewski SR, Nierenberg AA, Warden

D, Ritz L, et  al. Evaluation of outcomes with citalopram for

depression using measurement-based care in STAR*D: impli-

cations for clinical practice. Am J Psychiatr. 2006;163(1):28–40.

https://doi.org/10.1176/appi.ajp.163.1.28.

65. Thompson DF.  Two concepts of corruption. Edmond J.  Safra

working papers, no. 16; 2013. Retrieved from https://papers.ssrn.

com/sol3/papers.cfm?abstract_id=2304419

66. Thompson DF.  Understanding financial conflicts of inter-

est. N Engl J Med. 1993;329(8):573–6. https://doi.org/10.1056/

nejm199308193290812.

67. Turner EH, Matthews AM, Linardatos E, Tell RA, Rosenthal

R. Selective publication of antidepressant trials and its influence

on apparent efficacy. N Engl J Med. 2008;358 https://doi.

org/10.1056/NEJMsa065779.

68. UK NSC depression screening recommendation; 2015. Retrieved

from https://legacyscreening.phe.org.uk/depression

69. United States Preventive Services Task Force. Screening for

depression in adults: US Preventive Services Task Force rec-

ommendation statement. J Am Med Assoc. 2016;315:380–7.

Retrieved from https://www.uspreventiveservicestaskforce.org/age/Document/RecommendationStatementFinal/depression-

in-adults-screening1#copyright-and-source-information

70. Van Weel-Baumgarten EM, Van Gelderen MG, Grundmeijer

HGLM, Light-Strunk E, Van Marwijk HWJ, Van Rijswijk HCAM,

et al. NHG-Standard depression (second revision). Huisarts Act.

2012; 252–259. Retrieved from: https://www.nhg.org/standaarden/

volledig/nhg-standaard-depressie-tweede-herziening.

71. Woloshin S, Schwartz LM.  Giving legs to restless legs: a case

study of how the media helps make people sick. PLoS Med.

2006;3(4):e170. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.0030170.

72. Whiteford HA, Harris MG, McKeon G, Baxter A, Pennell C,

Barendregt JJ, Wang J.  Estimating remission from untreated

major depression: a systematic review and meta-analysis.

Psychol Med. 2013;43(8):1569–85. https://doi.org/10.1017/

S0033291712001717.

73. Wilson M.  DSM-III and the transformation of American psy-

chiatry: a history. Am J Psychiatr. 1993;150(3):399–410. https://

doi.org/10.1176/ajp.150.3.399.

74. Yank V, Rennie D, Bero LA.  Financial ties and concordance

between results and conclusions in meta-analyses: retrospec-

tive cohort study. Br Med J. 2007;335(7631):1202–5. https://doi.

org/10.1136/bmj.39376.447211.BE.

75. Yavchitz A, Boutron I, Bafeta A, Marroun I, Charles P, Mantz

J, et  al. Misrepresentation of randomized controlled trials

in press releases and news coverage: a cohort study. PLoS

Med. 2012;9(9):e1001308. https://doi.org/10.1371/journal.

pmed.1001308.

76. Yavchitz A, Ravaud P, Altman DG, Moher D, Hrobjartsson A,

Lasserson T, et  al. A new classification of spin in systematic

reviews and meta-analyses was developed and ranked accord-

ing to the severity. J Clin Epidemiol. 2016;75:56–65. https://doi.

org/10.1016/j.jclinepi.2016.01.020.