第四章 精神药物治疗的两种解释模型

乔安娜·蒙克里夫

伦敦大学学院

脑科学学院

精神医学系

批判与社会精神医学教授

4.1导言：药物作用模型

目前，大脑异常被认为是导致某种特定精神障碍症状的原因，而人们认为精神障碍药物在帮助潜在的大脑异常正常化方面发挥了有益作用。因此，抗精神障碍药物被认为可以逆转产生精神障碍症状或精神分裂症的病理过程，抗抑郁药物被认为可作用于产生抑郁症状的生物过程，情绪稳定剂被认为有助于使产生异常情绪波动的过程正常化，如此等等。潜在的病理有时被认为是由神经递质或神经回路的不平衡组成[15]，但通常没有具体说明。这种药物作用的观点是由制药产业推动的，它们的网站经常提到精神障碍药物通过“平衡大脑中发现的自然化学物质”发挥作用的观点[12]。英国皇家精神医学家学院等专业组织的著作传达了同样的信息。例如，关于抗抑郁药的大学传单宣称“我们认为抗抑郁药是通过增加大脑中某些被称为神经递质的化学物质的活性而起作用的……与抑郁症最相关的化学物质被认为是血清素和去甲肾上腺素”[33]。美国精神医学协会建议“可以开抗抑郁药来纠正大脑中的化学物质水平”[3]。

关于药物作用的假设很少被阐明，但这一观点可以在我命名的“疾病中心观”的药物作用模型或理论中阐述（表4.1）。疾病中心观的模式是从普通医学中引进的，在普通医学中，大多数现代药物都是以这种方式得到正确理解的。尽管大多数药物治疗不会逆转最初的疾病过程，但它们作用于产生症状的生理过程。因此，β受体激动剂有助于逆转哮喘患者的气道阻塞，而化疗药物则可抵制癌症的异常细胞分裂。止痛药，如扑热息痛和非甾体抗炎药，也是疾病中心观模式发挥作用，作用于产生疼痛的生理过程。

疾病中心观的模式假定药物只对有特定身体异常或疾病的人产生相关作用。因此，药物的作用可能有意地被分为治疗作用（即对疾病进程的影响）和其他作用（称为“副作用”）。治疗效果只有在有潜在病理的人中才会明显。

另一种药物对精神障碍影响的解释可以被称为“药物中心观”的药物作用模型。该模型强调精神障碍药物可以被视为“精神活性”药物，因为它们是跨越血脑屏障并影响大脑功能的物质，因此，任何摄入它们的人都会产生特征性的心理和行为改变[22]。根据这一观点，用于精神障碍治疗的药物与娱乐性精神药物（如酒精和可卡因）之间没有本质区别。所有的精神药物都会改变身体和精神状态，从而影响人们的思维、感觉和行为方式，不同种类的物质会产生不同的效果。娱乐性药物的效果至少在有一些人看来是令人向往的，但有些药物则会产生通常不讨人喜欢的精神和身体变化（如抗精神障碍药物和锂）。药物中心观的模型表明，正是这些精神活性特征解释了药物给精神障碍患者时出现的变化。例如，苯二氮卓类和酒精类药物会降低唤醒，并催生出通常是令人愉快的平静和放松状态。对于极度焦虑或不安的人来说，这种状态可能是一种解脱。但服用这种药物并不能使患者恢复到“正常”或症状前状态。只是说药物催生的状态可能比焦虑更可取。

在现代医学中，很少有药物中心观的方式发挥药物作用的例子，但在历史上看，酒精的精神活性曾是其镇痛特性的重要组成部分。阿片剂也部分通过以药物为中心的机制发挥作用。尽管它们通过抑制疼痛刺激的传导（一种疾病中心观的行为）直接减轻疼痛，但它们是一种精神活性药物，会催生出一种情感冷漠和超然的人工状态。因为疼痛而服用阿片类药物的人经常说，他们仍然有一些疼痛，但他们不再关心它了。这是一种药物中心观的效应。

因此,根据药物中心观的模式，精神障碍药物产生一种整体状态的改变，其特征是一系列心理、行为以及生理变化。这些变化可能与精神障碍的症状相互作用，有时这些相互作用产生的修正被患者自己或他人都认为是有益的。

4.2药物作用模型的历史

当现代精神障碍药物在20世纪50年代被引入时，人们依然根据药物中心观的模式来理解它们。例如，抗精神障碍药物，当时被称为“主要镇静剂”,被认为是一种特殊的镇静剂。它们被认为在急性精神障碍发作等情况下具有特别有用的特性，因为它们可以在不单纯催生入睡的情况下减缓思维和抑制情绪，但它们不被视为疾病靶向治疗。然而，到了20世纪70年代，这一观点已经黯然失色，疾病中心观的药物作用模式成为主导。精神障碍药物被认为是通过靶向、逆转或部分逆转潜在疾病或异常而起作用的特殊治疗。这种变化在药物的命名和分类上表现得最为明显。在20世纪50年代之前，药物是根据其产生的精神活性作用的性质进行分类的。20世纪50年代以后，药物根据其被认为可以治疗的疾病或紊乱来命名和分类。因此，现代药物分类将药物分为“抗精神障碍药”、“抗抑郁药”，“抗焦虑药”、“情绪稳定剂”等。

疾病中心观模式的药物作用占据优势地位之所以没有发生，是因为有压倒性的证据表明疾病中心观的模式具有优越性和真实性。当时和现在都没有任何令人信服的证据表明任何类别的精神药物具有疾病中心观或疾病靶向的作用[22,25]。关于药物作用的替代性理论甚至没有任何真正的争论。以疾病为中心的模式刚刚取代了药物中心观的观点，然后这种观点就消失了。人们忘记了曾经有过另一种理解精神障碍药物如何发挥作用的方法。

4.3关于药物作用的证据

目前，使用药物用于治疗精神健康问题依赖于安慰剂对照试验的结果。

然而，这些试验并没有区分药物是否具有以疾病为中心或以药物为中心的作用。它们只是表明药物与惰性物质--安慰剂有不同的作用。

可能表明药物具有以疾病为中心的作用的证据可能来自：

精神障碍的神经化学起源研究

大量假说表明，某些神经递质参与构建了特定精神障碍的病因。如果有证据证实某一特异性疾病与某种被药物逆转的特定神经化学异常有关，那么这可能构成以疾病为中心的药物作用理论的证据。例如，抗精神障碍药物影响包括多巴胺在内的其他神经递质，但多巴胺系统紊乱的证据仍然很薄弱，这些紊乱是精神分裂症或精神障碍特有的，且与先前的药物治疗无关[19,23]。例如，对死后大脑多巴胺含量和多巴胺代谢物的研究是否定的。在精神分裂症患者的大脑中发现多巴胺D2受体浓度增加，这显然是药物治疗的结果。最近的研究报告称，在急性精神障碍患者中，多巴胺活性的间接测量有时是异常的。然而，我们知道多巴胺与一系列功能相连，包括唤醒、运动和压力，这些功能会混淆多巴胺与任何特定精神障碍的关系[23]。此外，这些研究中的未使用药物参与者总数很少。

抑郁症是否是由大脑化学物质--可能被药物逆转--的异常引起的的这一点证据甚至更加矛盾。例如，对5-羟色胺受体的研究表明，其在一些研究中引起抑郁水平升高，在其他研究中引起抑郁水平降低，在一些研究中则不引起差异[26]。有人声称，色氨酸缺失会导致抑郁症，但这项研究涉及到之前接受过SSRIs治疗的人，对志愿者的研究表明没有任何效果[29]。2001年，美国著名的精神医学教科书得出结论，“对抑郁症患者5-羟色胺功能的研究表明:兼有功能减退和功能亢进”[11]。2013年，精神药理学家斯蒂芬·斯塔尔（Stephen Stahl）得出结论：“单胺假说（抑郁症和情绪障碍）的直接证据仍然缺乏”[35，第262页]。

与非特异性药物的比较

尽管药物可能通过以药物为中心的机制发挥有效的作用，但根据定义，被认为具有疾病特异性作用的药物应该比仅产生非特异性、起诱导作用的药物更有效。因此，被认为是“抗抑郁剂”的药物应优于不被认为在抑郁症的生物学上起作用的药物，而在假设性精神障碍症状基础上发挥作用的药物应优于不在这些过程中起作用的药物。然而，现有的比较研究并没有有力地支持特异性的观点。例如，许多通常不被认为是抗抑郁药的药物在随机试验中被发现优于安慰剂或与标准抗抑郁药相当。该清单包括具有此类多种作用的物质，如抗精神障碍药[32]、苯二氮卓类和兴奋剂[21]。此外，抗抑郁药本身就来自多种化学类别，并导致大量生理效应，因此很难相信它们的作用有任何共同的潜在通路。

  同样地，几乎没有什么证据证明所谓的抗精神障碍药物优于其他种类的镇静剂。对精神分裂症患者的两项早期研究确实发现，服用氯丙嗪的患者比服用巴比妥类药物的患者获益更大，巴比妥类药物是抗精神障碍药物引入之前最常见的药物治疗[8,9]。然而，抗精神障碍药物和苯二氮卓类药物之间的比较结果却是好坏参半，许多研究发现苯二氮卓类药物相当或优于抗精神类药物[37]。

然而，正如研究人员在使用早期首次提出的假设一样，基于以药物为中心的模型，抗精神障碍药物可能优于其他镇静剂。换句话说，抗精神障碍药物可能是因为它们引起的特异性神经状态而显得特别有效，而不是因为它们逆转了潜在的疾病过程。唯有与通过被认为与精神障碍的生物学基础无关的机制产生类似状态的药物进行比较：可以证实它们具有疾病特异性作用。但很难找到这样的比较。在这方面，一项古老的鸦片试验倒是有趣味，因为阿片类药物会诱发一种典型的情感冷漠状态，尽管其本质与抗精神障碍药物产生的不同，并伴有不同的生理和神经效应[1]。该试验发现鸦片和氯丙嗪对急性精神分裂症患者的治疗没有差异。因此，总的来说，抗精神障碍药物比其他镇静剂更有效的证据还没有定论，它们比具有类似情绪抑制作用的镇静剂更有优越性的证据也没有得到证明。

锂通常被认为是一种特异性精神药物的最好例子。然而，在志愿者中有充分记录的它具有镇静和认知减慢的精神作用的事实可以很容易地为其效应提供另一种解释[17,18]。几项比较研究发现，锂在治疗急性躁狂或情感性精神障碍方面并不优于其他镇静药物，如抗精神障碍药物和苯二氮卓类药物[6,10,16,31]。其中一项研究声称，尽管锂和匹莫齐特对躁狂症患者相较其它形式的精神障碍患者的总体疗效没有差异，但锂对患者一系列诊断中的躁狂症状更有效。然而，为了说明这一点，需要进行复杂的分析，并且并没有对这两种药物进行直接比较[16]。相反，另一项研究发现锂和氯丙嗪对典型的躁狂症状没有区别[31]

动物研究

精神障碍动物模型为了筛选特定药物而开发。对动物模型的有效性可以提出许多批评，但如果他们选择特异性药物，这可能会为以疾病为中心的药物作用模型增加一些支持。然而，除了在不同的实验室中得出不同的结果外，抑郁症的动物模型对许多不被认为是抗抑郁剂的物质产生了积极的结果，特别是包括安非他明，但也包括阿片剂和抗精神障碍药物。此外，公认的抗抑郁药，如SSRIs，通常不会产生积极的结果[5]。

精神障碍的动物模型包括安非他明诱导的刻板症（重复刻板动作）被认为是精神障碍的一种模式，因为长期使用兴奋剂也会导致精神障碍。我们已知多巴胺参与诱发了兴奋剂引发的运动障碍，尽管其他神经递质也可能参与[4]。因此，多巴胺阻滞剂减少刻板症状并不奇怪。然而，与抗精神障碍药物作用相比，该检验更应该被视为多巴胺阻滞试验；非典型抗精神障碍药物，如氯氮平，其多巴胺阻滞作用较弱，在抑制刻板症方面不是很有效[36]。

4.4 按照以药物为中心的模式使用药物

如果以疾病为中心的模式不能得到明确的支持，那么以药物为中心的药物作用模式就不得不成为一种可能性被接受。没有人会质疑精神药物会改变正常的精神功能的论调，即使这些“精神活性”的影响很少引起注意。认为这些影响对构成精神障碍标准的思想和行为没有影响是不可信的。

以药物为中心的精神障碍药物使用方法从根本上挑战了许多当前的精神医学知识和实践。相较于为特定情况开处方治疗的做法，精神科医学家恰恰应该将自己视为提供药物方制造出药物催生的状态，不管人们会不会觉得这些状态有用。为了尽责做到这一点，开处方的人需要全面了解不同药物影响下患者所处的状态,不同的精神障碍药物在短时间和长时间服用后都会产生不同的后果。只有这样，他们才能帮助患者决定服用该药是否利大于弊。

不幸的是，精神障碍药物的研究一直受到以疾病为中心模式的限制，因此，我们对其全域影响范围的信息有限。我们对服用它们后的感受知之甚少；生理生化研究集中于它们对于假定的疾病机制的影响，如多巴胺或5-羟色胺受体水平，而忽略了药物的许多其他影响。关于服用这些药物的长期后果的研究尤其缺乏，包括身体对各种影响产生耐受的速度以及戒断症状的性质和持续时间。

我们可以收集到一些关于各种服用药物后感受的信息,它们来自于服用过这些不同的药物的患者和志愿者的零星叙述和稀少的研究（表4.2），这些研究以详细和信息丰富的方式探索了这些药物对志愿者的影响，但仍有许多问题需要探索和澄清。

4.5以药物为中心的精神障碍治疗方法

不同种类的药物可能对正在经历急性精神障碍或躁狂发作的人有帮助。各种镇静剂也可能有助于减少唤醒，一些研究表明，苯二氮卓类镇静剂也可能减少精神障碍症状[37]。抗精神障碍药物会产生一种特异性的神经抑制状态，其特征是认知减慢、主动性和动机降低、以及情绪抑制--这不仅仅是因为它们（大部分）的镇静作用[7,27]。这些作用可能会降低情绪困扰和精神障碍思维的强度；而且有一些研究显示，尽管抗精神障碍药物治疗并不能完全消除不正常的想法，但确实能让人们不为它们焦虑[20]。抗精神障碍药物产生的镇静作用和身体限制也可能在其对急性精神障碍和躁狂症患者的影响中发挥重要作用，这些作用也使抗精神障碍药物成为“快速镇静”机制的一部分，对攻击性行为进行有效干预[2]。

然而，很明显，抗精神障碍药物引起的改变也可能损害整体功能。这在长时间服用时尤其显著，尤其是对于已经完全康复的患者。在这种情况下，与抗精神障碍药物相关的相当大的危害，包括体重增加、糖尿病、心血管疾病、迟发性运动障碍和脑容量减少，可能比长期治疗可能带来的复发风险降低这种状况更差[24,30]。

4.6以药物为中心的抑郁症治疗方法

三环类抗抑郁药具有很强的镇静作用，这表明它们可能对不同障碍的焦虑和失眠症状有用，尽管有许多其他类型的镇静剂可用于此目的。SSRI抗抑郁药具有更微妙的精神作用，并且没有深度镇静作用。他们可能会制造一种情绪抑制状态，这可能会降低情绪的强度或显著性。有时，人们可能会如此痛苦，以至于渴望得到这种效果。然而，大多数人服用抗抑郁药物是因为他们相信这些药物有助于逆转产生症状的潜在生化失衡，从而帮助他们恢复正常状态。

安慰剂对照试验表明抗抑郁药与安慰剂几乎没有区别，它们的效果也远远没有临床意义[28]。尽管抗抑郁药不会引起与抗精神障碍药相关的常见和严重的不良反应，但它们确实会产生常见的致残作用，如性功能障碍，以及罕见但可能潜在改变生活的作用，如长时间的戒断反应和持续性功能障碍[13,14]。尤其是在年轻人中，他们可能会引起焦虑状态，这可能与自杀行为和攻击行为有关[34]。因此，目前的证据表明，从新型抗抑郁药的精神改变作用中获得的任何边际受益都不可能超过副作用的风险。

4.7结论

关于精神药物如何发挥作用的传统观点，即它们对抗潜在疾病过程的观点，并没有证据支持。精神障碍药物是一种精神活性物质，可引起身体和精神状态的改变，这一事实为它们如何影响精神障碍患者提供了另一种解释。例如，抗精神障碍药物引起的情绪、身体和认知抑制可能有助于抑制急性精神障碍发作的症状。然而，将精神障碍药物视为能够制造异常身体状态的物质改变了关于风险和益处的假设，这些假设构成了决定是否使用药物治疗的基础。处于改变状态的受益需要与长期治疗可能产生的损害以及我们对好处和危害的性质和程度的不确定性相平衡。

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