第五章 药物中心观的临床意义 (1)

Sandra Steingard
S. Steingard (*)
Howard Center, Burlington, VT, USA
University of Vermont Larner College of Medicine,
Burlington, VT, USA

桑德拉·斯坦加德
S. 斯坦加德（*）
美国佛蒙特州伯灵顿霍华德中心,
佛蒙特大学拉纳医学院，
美国佛蒙特州伯灵顿

导言
尽管很多属于精神障碍范畴的问题明明是可以通过非医疗方式得到充分解决的，但受过医学培训的临床医生在评估曾经历抑郁、幻听或退缩性焦虑的人时仍可以发挥重要作用。那些可识别的疾病，比如内分泌紊乱、炎症、维生素缺乏和肿瘤，会导致精神病性症状的出现。身处知识不断增长的专业领域中，受训成为处理情绪问题的临床医生最有资格对这些情况进行评估。

评估完成后，然后呢？如果有证可循的潜在病因被确定，通常由其他医生接手处理。当没有发现明确的病因时，则会被认为是精神障碍。虽然多种治疗策略可能都会有所帮助，但精神科医生的主要角色还是围绕着药物治疗。这并不是说所有的精神科医生都这样做，也不是说实践模式多种多样。在许多情况下，还是会有其他接受过培训的专业人员提供非药物治疗，通常成本要低一点，而精神科医生的工作则主要包括进行诊断和开具精神科处方药物。

一些对药物治疗持批评态度的精神科医生可能会主张精神科医生回到其主要职能是作为心理治疗师的时代。这并不是本书的立场。精神科医生是精神健康领域内接受过最严格医学培训的专业人员。几千年来，人们一直试图通过寻找药物来改变自己的精神状态和情绪，且这种倾向性不太可能消退。可见拥有一个专门研究如何最好地使用精神活性药物的医学领域是很重要的。但从本书迄今为止叙述的方式来看，当前的精神医学模式是有缺陷的。这里提出的是，精神医学仍然只是一个医学亚专业，尽管这些亚专业在精神活性物质处方权方面具有专业知识，但我们这样做完全是从蒙克里夫博士在前一章中阐述的以药物为中心的模式的角度出发的。

在过去的50年中，由于法律层面的需求连同加上行业协会和制药公司利益的影响力，精神医学已将其治疗方法从药物为中心逐渐转变为以疾病为中心。这导致了一种特定方式的统治地位，这种方式下它尽最大可能去理解、描述、研究和治疗精神痛苦。回到以药物为中心的治疗方法可以使得药物上的使用更加谨慎和协同化，而不是像现行的许多做法。它将开启关于停药的讨论，考虑将药物戒断症状视为如复发风险一样重要，也会影响精神科医生与就诊者谈论药物的方式以及就诊者对他们选择服用的药物的态度。

20世纪五六十年代，许多精神活性药物被引入临床实践，当时人们以药物为中心对它们进行思考和研究；药物被广泛归类为镇静剂和中枢神经兴奋剂。对各种各样的适应症进行市场推广。联合用药很流行。例如，在那个时代，中枢神经兴奋剂被以用来治疗抑郁症和暴食症而获得市场推广。一种名为地塞米尔的流行药物同时含有巴比妥类药物和中枢神经兴奋剂，它以用来治疗家庭主妇的抑郁、焦虑、暴饮暴食和疲劳而获得市场推广，并被转入到娱乐性药物领域，在这个领域它以各种各样的昵称为人们所熟知，比如“紫心”。（译者注：Dexamyl是一种由苯丙胺和巴比妥酸盐组成的联合药物的品牌名称，地塞米尔最早于1930年代问世，是一种基本的抗抑郁药物。地塞米尔中含有的苯丙胺成分旨在提升情绪，而巴比妥类成分则是为了对抗苯丙胺的副作用）

1962年，在美国，针对药物沙利度胺（Thalidomide，酞胺哌啶酮，反应停，原用作妊娠妇女的镇静药，但在20世纪60年代因发现会引起胎儿四肢畸形而被禁用）导致严重出生缺陷的事件，《针对食品、药品和化妆品法的Kefauver-Harris修正案》通过了。这之后，制药商被要求证明获准入市的药物不仅是安全的，而且需对特异性症状或指标有效。在同一时期，娱乐性药物使用在美国变得越来越普遍，随着人们对这一问题的关注，一些药物的处方受到了限制，如LSD和中枢神经兴奋剂。精神科医生认为有必要把他们设想中作为药物使用还是用于娱乐的药物区分开来。

在精神医学领域还有其他的斗争。在美国，精神分析师曾领导了20世纪50年代到70年代的许多主要精神医学学术分支，但越来越多的精神科医生希望重建他们认为更科学和更有医学基础的医学。这些人中有些来自华盛顿大学医学院，他们是对恢复精神医学诊断抱持忠诚态度的领导者。他们被称为新克雷佩林主义者，是1980年出版的《精神障碍诊断与统计手册》第三版（DSM-III）出现的驱动力之一。

新克雷佩林主义者寻求某种诊断方法，它可以使研究人员能够使用现代科学方法来确定精神障碍的潜在病因和病理生理学。这就要求进行一致性和系统化的分类，比如，使被贴上精神分裂症标签的人更可能发现彼此间具有相关的相似性，而不管他们的是在哪里做出的诊断和由谁做出的诊断。

1962年的《食品和药品法》体系对随后几十年持续增长的药物开发产生了重要作用,因为诊断分类——疾病目标——是法律所要求的。DSM-III的出版满足了这些强大力量——新克雷佩林主义者和制药公司——的愿望，是精神医学中从以药物为中心向以疾病为中心的精神药物理解方法转变的最后阶段。

时至今日，尽管华盛顿大学小组及其许多追随者曾大举承诺，但那些精神障碍的病因仍不清不楚；对于DSM中的绝大多数障碍，仍尚未确定明确的病理。托马斯·因塞尔（ Thomas Insel）[1]在他担任国家精神健康研究所所长时写的一篇博客中写道， “像‘抑郁症’、‘精神分裂症’或‘自闭症’这样的术语已经实现了一个远远超出其科学价值的现实。每一个术语都指一组症状，类似于‘发烧’或‘头痛’。但是，除了这些症状聚集在一起之外，不应该假定这些都是单一的疾病、每种疾病都有单一的原因和共同的治疗方法。”

在一些地区，人们越来越担心以疾病为中心的药物疗法所导致的破坏作用[2,3]。要获得美国食品和药品管理局（FDA）的批准，只需要通过短时间内的测试；对长期使用的影响的关注相对较少。转向长期药物治疗是基于对药物戒断的研究。以疾病为中心的疗法构建的设想是：停药后出现的症状是疾病--药物治疗的目标--再次出现的信号。相反，以药物为中心的方法认为停药后可能会出现戒断反应，但并不认为停药后症状的再次出现表明患者应该无限期地继续服用药物。相比较于以药物为中心的疗法，我们可以通过更仔细地检查特定障碍类别的常用处方药，来帮助理解以疾病为中心疗法所带来的后果。

中枢神经兴奋剂

中枢神经兴奋剂是古老的药物。安非他明在 19世纪80 年代首次合成，哌醋甲酯出现在 20世纪40 年代。很多年来，人们一直认为它们具有广谱的效果，可能对陷于各种挣扎的人都有所帮助。它们被提供给超重的人以促进体重减轻,提供给抑郁的人以改善情绪，并且如上所述，它们也被开给家庭主妇----有时以地塞米尔的形式(其中中枢神经兴奋剂与巴比妥类药物相组合) ----用于帮助她们应对日常生活中的乏味工作。早在 20世纪30 年代，就有报道称它们有助于安抚儿童。但人们也认识到，它们可能会引发一系列认知或行为变化，包括偏执、激动、强迫症和抽动样行为。它们在精神障碍研究中被当作某种模型 [4]。以药物为中心的观点的本质是承认药物的广泛性影响——好的和坏的——并承认任何服用药物的人都可能会经历一系列反应。对一些人来说，它们会令人愉快，对另一些人来说则不会;对一些人来说，它们可能有助于减少令人不安的或创伤性的经历。尽管有人主张中枢神经兴奋剂的镇静作用是“自相矛盾的”，并且对注意力缺陷/多动障碍 (ADHD) 亲历者具有特异性，但事实上，低剂量的中枢神经兴奋剂会降低动物以及人类--不管他们有没有多动症[5]--的活动并增加他们的专注力。这些效果并非对有障碍的个体存在特异性，它们也会影响通过这些普遍方式而摄入到它们的任何人。

由于它们所起的中枢神经兴奋作用，这些药物被广泛滥用。随着20世纪70年代美国"毒品战争"的开始,这些药物在美国的使用就主要被控制在用于多动症儿童。这是从以药物为中心到以疾病为中心的转变；中枢神经兴奋剂被认为是专门针对多动症的。2007年，一种新药获得了FDA的批准：赖右苯丙胺，市场名为Vyvanse。这种药是旧药的改良品；它具有更长的清除半衰期，比市场上已有的中枢神经兴奋剂更难捣碎、吸吮和注射，但它本质上还是一种中枢神经兴奋剂。

在批准赖右苯丙胺的同时，中枢神经兴奋剂使用的适应症范围恰好也被再次扩大，由此服用它们的“合适候选人”的人数也再次增加。首先多动症的定义有所拓宽。DSM-IV [39]要求在7岁前有“临床上的显著损害”，而DSM-5 [40] 则仅要求“症状干扰或降低了社会功能、学术或职业功能的质量”，且症状在12岁前出现即可。此外，成人只需要有五种而不是儿童所需的六种症状即可达到诊断标准。这些变化与成年人群中药物使用的增长相吻合。ADHD不再被认为是一个随着年龄增长而会减弱的心理发展问题;现在它被认为是一种终身性的痛苦。现在有更多的人在成年后才首次被诊断出来。

其次,二甲磺酸赖右苯丙胺（lisdexamfetamine）的适应症范围有所扩大。DSM-5增加了暴食症（binge eating disorder，BED）作为一个新的诊断类别，而且2015年FDA批准了二甲磺酸赖右苯丙胺用于BED。2015年，该药物还被研究用于帮助绝经妇女提高认知能力[6]。

以药物为中心的方法如何帮助我们理解这种收缩然后再扩张的迹象？在以疾病为中心的方法中，这些药物用于治疗ADHD和BED等特定精神障碍。它们被认为可以减轻这些精神障碍困扰者的痛苦。但这种特殊性的含义是虚幻的；毕竟，从这些药物中获得一些缓解的人很可能是通过相同的作用机制来实现的，而不管他们这种精神障碍是否被靶向治疗。对于注意力不集中的人和暴饮暴食的人，他们的行为方式不太可能是一种。只是有些效果被认为对某些人特别有利。换句话说，暴饮暴食者可能会引起注意力的改变，而注意力不集中的人在服用这些药物时可能会减少进食，但这并不是这些人选择服用这些药物的原因。两个大学室友——一个被诊断为多动症，另一个使用药物来提高自己临时抱佛脚进行测试的能力——经历的药物影响是一样的。一个是遵医嘱，另一个可能违法。通过以药物为中心的方法，可以认识到中枢神经兴奋剂影响每个人的认知功能，抑制每个人的食欲。正是以疾病为中心的方法的要求——特异性幻觉——导致了我们在过去60年中从宽到窄，最近又从宽到更宽的迂回路线。

以疾病为中心的叙事还有其他重大含义。在以疾病为中心的方法中，随着双相情感障碍等精神障碍的出现，在ADHD的中枢神经兴奋剂药物治疗过程中出现的精神障碍通常被概念化,导致针对这种新诊断的障碍需要使用其他药物。类似地，在以疾病为中心的范例中，人们可能会把使用镇静药物治疗、注意力不集中的人诊断为多动症，而不是将问题归因为镇静药物的作用。在以药物为中心的方法中，当出现精神障碍时，人们更有可能首先停止使用中枢神经兴奋剂，当观察到注意力不集中时，则会减少使用镇静药物。这些问题主要被认为是药物作用，而不是另一种精神障碍的出现。

抗精神病药

镇静剂或抗精神病药-是目前仍在普遍使用的最古老的精神科药物之一。它们被认为是治疗精神障碍的必要手段。由于各种原因，这可能是许多精神科医生最难以药物为中心的方式进行理解的药物。大多数精神科医生的职业生涯都是在住院部开始的，在那里他们经常遇到精神障碍亲历者，他们在服用了几天镇静剂后，很少被幻听和妄想所困扰。因此，这些药物似乎具有特定的抗精神障碍作用。这些观察结果如何与以药物为中心的方法--这些方法假定这些药物不是专门针对精神障碍的--相协调？

法国内科医生Laborit首先提出氯丙嗪可能对精神病人有益，Laborit指出，抗精神障碍药物导致冷漠[7]。在2009年版的美国精神医学出版社出版的《精神药理学》教科书中，作者指出，这些药物会导致“对环境相对漠不关心的状态，导致行为抑制和情绪反应减弱”（[8]，第538页）。这种认知上的冷漠使得“管理”精神病区的人变得更容易。

在20世纪50年代和60年代，当这些药物被引入美国的精神卫生医院时，他们迅速改变了医疗现状。到了20世纪70年代，它们被广泛使用。研究比较了继续服用药物和停药患者的复发率；他们发现停药后复发率更高[9]。这导致了一项建议，即应该无限期地继续服药下去。20世纪90年代初，一种假设得到了广泛的接受，即推迟使用药物会对我们产生负面影响[10]。因此，尽快启动药物使用成为标准做法。所有这些催生了一个医疗系统，在该系统中，短期住院不仅被认为是成本-效益高的，而且足以提供良好的护理。精神障碍患者几乎一入院即开始服用药物。鼓励快速出院，而试图减缓这一过程的努力往往遭到反对。一旦出院，就敦促长期维持服用药物——有时甚至在个体反对的情况下。如果个体想尝试另一种方法，几乎没有任何一方的支持——专业人士、保险公司，甚至伦理学家，他们认为，如果放慢这一过程，无异于我们剥夺了人们必要和有效的治疗。

然而，在我们目前的医疗体系中存在一个悖论。尽管抗精神障碍药物被广泛认为是极其有效的药物，但人们越来越担心更多的住院治疗的需求的产生，甚至呼吁重新启用精神病院[11]。以药物为中心的方法提供了另一种途径，不仅可以了解这些药物是如何工作的，还可以了解我们为什么要继续努力满足精神障碍患者的需求。

如前所述，长期使用这些药物的理由是基于所谓的复发研究。在这些研究中，个体在服用抗精神障碍药物后稳定下来，然后被随机分配到药物延续组或安慰剂替代组。然后对这两组进行一段时间的跟踪，通常为1-2年。在复发研究的荟萃分析[9]中，64%改用安慰剂的患者复发，而维持服用药物的患者复发率为27%。值得注意的是，有相当一部分人（36%）在停药后表现良好。加上27%的患者尽管继续服用药物仍复发，似乎只有约40%的患者在研究期间从服用该药物中获益。临床实践中的挑战是，无法知道任何给定的个体将属于哪一组。

而精神障碍的复发对于许多个体和照顾他们的人来说，都会是一个严重且令人疲惫不堪的议题，停药后出现的复发不一定直接归因于被诊断为精神分裂症的慢性持续性障碍的再次出现。早在20世纪80年代，一些精神科医生就想知道，当停药后，抗精神障碍药物引起的大脑改变是否会使人们更容易患精神障碍[12]。这种被称为超敏性精神障碍的现象被认为是由于接触抗精神障碍药物而引起的大脑改变的产物。有很好的证据表明，当突触后多巴胺受体被阻断时，大脑通过产生更多的受体进行调节[13]。当药物不再存在时，多巴胺系统变得过度活跃（因为它现在没有被多巴胺阻断剂所拮抗），这可能增加个体对精神障碍的易感性[14]。超敏性精神障碍仍然是一种被低估的现象。几乎没有看到过任何关于如何缓和其复发症状的影响的研究。

复发研究还有其它局限性。因为他们只对人类进行了最多两年的研究，大多数对被试者的研究都是在不到一年的时间内进行的。而许多人已经服用这些药物几十年了。近年来，一些研究让人想到了一个充满矛盾的议题：虽然在短期内药物治疗可能会带来好处，但在较长一段时间内，这种好处会衰退；对许多人来说，这种药物的风险可能会超过其好处。马丁哈罗（Martin Harrow）及其同事研究了139名经历过精神障碍初始发作的个体。他们跟踪调查了20年，每隔2-5年进行一次评估。该研究旨在确定气质、认知和发病前社会功能等结果的决定因素。它始于长期使用药物被视为最佳实践的时代，最初的目标不曾包括评估药物对结果的影响。然而，研究人员对药物依从性进行了跟踪后发现，正如预测的那样，那些在发病前发展性成就评估中得分较低的人比得分较高的人结果更差。不过，他们也发现药物依从性与较差的结果具有相关性，并且在控制发病前功能后，这种效应仍然存在[41]。

哈罗的研究存在自然主义上的局限性。个体并非被随机分配接受特定治疗。那些停药的人可能是因为这个行为因素才导致更好的结果。他们可能恰恰是因为做得更好才去停药的。然而，他的一项发现挑战了这一假设[15]。他比较了两组同被诊断为精神分裂症困扰者的精神障碍症状水平。一组在每个评估时间点服用药物，另一组在任何时候都没有服用药物。两组困扰者在两年后表现出类似程度的精神障碍症状。值得注意的是，在这段时间之后，那些没有服用药物的人有所改善，并且在连续的评估点上，他们的改善还在继续。而另一方面，服用抗精神障碍药物组的精神障碍症状的程度基本上保持不变。如果停药组是因为症状改善而停药的，那么其实在两年评估时间点时，这一点早就很明显了。他们所表现出来的恢复似乎是在第二年之后开始的。即使在掌控积极预后的指标存在的情况下，Harrow也报告了抗精神障碍药物对长期预后的负面影响。

有几项随机对照研究也表明，持续使用抗精神障碍药物可能会导致更差的结果，尤其是涉及功能性指标[16,17]方面。Wunderink及其同事[18]研究了一组经历精神障碍初次发作的个体，这些个体在服用药物6个月后稳定下来，然后被随机分配到两个治疗组：一个维持药物治疗（MT），另一个停止药物治疗（DR）；如果精神障碍复发，则恢复治疗。起始对两组进行了18个月的随访。此时，DR组的复发率较高，且这种方法没有表现出明显的优势[19]。然而，5.5年后对该队列再次进行了评估，却发现当时DR组的康复水平（40%）比MT组（17%）高得多，DR组的结果被认为是精神障碍症状的缓解以及工作和社会关系支持的结果。此外，这种差异是由功能结果的差异造成的--即工作和交朋友的能力。症状恢复率——各组精神障碍症状消除比例相似（~67%）。此外，在7年的随访评估中，两组的总体复发率相似；早期维持药物的困扰者似乎延迟了复发但不能防止复发。这些发现支持了这样一个假设，即Laborit和其他人所观察到的、并在本章前面讨论过的，药物引起的冷漠，随着时间的推移，可能会导致功能损害，会导致失业和缺乏有意义的人际关系。这些都是我们大多数人都非常重视的生活方面的支持因素。

值得一提的是，自从Emil Kraepelin把早发性痴呆--如今被称为精神分裂症--特别地定义为一种不可避免的慢性和恶化的病程以来，我们对精神分裂症的理解可能已经使精神科医生更难去考虑长期服用抗精神障碍药物所带来的负面影响了。然而，这种对病程的概念化并没有在长期性结果的研究中得到一致的证实。在20世纪50年代的一个创新康复计划中，一项针对有严重症状且对氯丙嗪不太敏感的登记在册的困扰者的里程碑式的研究发现，25年后，68%的困扰者个体能在社群中独立生活，几乎没有或完全没有精神障碍症状。其他研究也发现，困扰者的结局比Kraepelinian模型预测的更为多样[21]。因此，将所有不良结果归咎于精神障碍本身看起来似乎是轻率的。

如果一个人接受过以疾病为中心的模式培训，他（她）观察困扰者在服用抗精神障碍药物后，看起来更平静，受幻听干扰更小，便很容易得出结论，药物针对的是这种体验下所特有的病理。当困扰者停止服用药物并且似乎更受幻听的干扰或影响时，则很容易认为该困扰者目前正在经历疾病的复发。如果一个人接受了克雷佩林的精神分裂症模型的训练，那么就会毫不犹豫地认为情感淡漠、工作失败和没有朋友都是由疾病造成的。正因为有这些药物可供使用，对更多住院病床的需求的不断增长倒不至于会引起恐慌——至少不会对我们目前治疗的失败感到恐慌。

另一方面，以药物为中心的范式预测了Wunderink研究的结果。如果药物的主要影响是导致认知和行为迟钝，那么人们可能会在多年服用后出现功能损害。以疾病为中心的方法，加上对所讨论疾病性质的陈旧和未经证实的概念，似乎使专业人员更难意识到这些潜在问题。

这些药物的一个重要问题是很多人不喜欢吃。他们拒绝接受医疗建议，这与他们无法认识到自己的精神障碍有关。术语“疾病感缺失”被用来描述这种现象，一些人认为这应该纳入精神分裂症的诊断标准[22]。这种概念化与以疾病为中心的方法是一致的。以药物为中心的观点允许抗精神障碍药物服用者的认知变化体验——Laborit观察到的冷漠——可能并不总是积极的。在本书第7章中更详细地讨论了这个话题，但是把它放在以药物为中心与以疾病为中心的模型的比较中去考虑它是重要的。

从以药物为中心的角度看，一种不同的医疗模式出现了。首先，如果可能的话，在开始用药之前多等一些时间是有意义的。精神障碍是一种复杂的疾病，人们对它的了解仍然很少。压力、睡眠缺乏和物质滥用都会导致大量年轻人出现精神障碍。为他们提供一个安全和支持性的环境，以确定哪些人能在不使用药物的情况下摆脱精神障碍，已被证明是一种有效的方法[23]。一旦服用药物，当目标症状不太严重时，考虑停药似乎是合理的。寻找减少和停用药物的最佳方法是一个重要的研究领域。精神障碍被认为是一种人类中很可能出现的疾病，而不需要终生坚持药物治疗。与停药相关的复发风险虽然仍然是一个严重的问题，但被认为是需要和功能受损、体重增加和与持续药物治疗相关的迟发性运动障碍进行权衡的一个风险。临床医生和其他人承认，不愿意服用这些药物可能是由于缺乏对自己生病的认识以外的原因；这可能与药物的不良反应有关。欢迎被开具处方的人们，以及关心这些药物的人就这些不同的风险和益处进行仔细和深思熟虑的讨论。

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