嗜神经性疱疹病毒：神经科学研究的有力工具

引言

嗜神经性疱疹病毒发现较早，可在感染的神经元胞体中潜伏，一定条件下潜伏的病毒能够再激活从而导致机体出现复发性感染。嗜神经性疱疹病毒引起的疾病在世界范围内流行和传播，对人类和多种哺乳动物造成了严重的危害。随着对嗜神经性疱疹病毒感染机制的深入研究，此类病毒逐渐被改造为疾病治疗和科学研究的重要工具。

主要科学发现

2.1 可作为神经系统的示踪工具

随着基因工程及反向遗传操作技术的不断发展，改造后的嗜神经性病毒便是最强大的神经示踪工具之一。嗜神经性病毒感染机体后入侵神经元并在神经元间沿特定方向跨突触传播。与传统的示踪剂相比，嗜神经性病毒具有可以通过突触传播、传播方向明确和病毒的复制避免了标记信号减弱等优点。

图 病毒跨突触传播过程   A：病毒侵入感觉神经元后，在胞体内复制并建立潜伏，再激活后沿树突跨突触运行并感染上一级神经元. B：病毒在胞体中复制并建立潜伏，再激活后从胞体沿轴突运输并跨突触返回到下一级神经元

2.2 用于治疗神经性疾病的疱疹病毒载体

病毒载体对基因和药物的递送以及对应靶细胞中基因的表达是治疗神经性疾病的关键。大多数病毒的宿主细胞选择有限，而对于嗜神经性疱疹病毒，以HSV-1为例，几乎可以感染人体内的每一种细胞。通过病毒载体携带治疗基因或药物是当前治疗神经性疾病的一种有效且十分有潜力的治疗手段。

2.3 作为溶瘤病毒用于抗神经系统肿瘤治疗

溶瘤病毒（Oncolytic viruses, OVs）是一种新型的肿瘤治疗工具，其有效的溶瘤作用以及靶向性，可直接杀死肿瘤细胞并引起机体的免疫反应。然而，天然的溶瘤病毒存在一定的局限性，因此需要将新的功能性基因导入改造后的病毒载体，以增强溶瘤作用。HSV-1作为一种抗肿瘤治疗载体，广泛应用在神经胶质瘤及其他肿瘤的治疗中。

图 溶瘤病毒抗肿瘤作用   A：OVs可以优先感染肿瘤细胞，诱导肿瘤细胞溶解. B：OVs感染并引起肿瘤细胞裂解导致肿瘤相关抗原(tumor-associated antigens, TAAs)、细胞源性损伤相关分子(damage associated molecular patterns, DAMPs)和病毒病原体相关分子(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)的释放，随后结合树突状细胞(dendritic cell, DCs)和先天淋巴样细胞(例如自然杀伤细胞)，以清除病毒早期感染的细胞. C：OVs感染导致TAAs、PAMPs和DAMPS的释放，既诱导针对感染的肿瘤细胞的天然免疫反应(如TNF-α)又通过旁观者效应诱导对未感染的肿瘤细胞的天然免疫反应. D：崩解的肿瘤细胞释放TAAs、DAMPS、PAMPs、促炎细胞因子和趋化因子，可激活抗原递呈细胞(antigen- presenting cells, APCs)，从而促进细胞介导的免疫反应

总结展望

嗜神经性疱疹病毒对神经科学的研究来说是一种重要的工具，重组病毒在神经环路的示踪以及构建递送基因和药物用于疾病的预防和治疗的病毒载体。目前的抗病毒疗法降低了急性感染的严重程度和病毒重新激活的频率，但这并不能减少或消除潜伏病毒的再激活。对重组嗜神经性疱疹病毒的改造还要从如何消除病毒的潜伏和再激活方面出发。病毒作为携带基因和药物的载体是一种有效且潜力巨大的治疗神经性疾病的工具，同时以嗜神经性疱疹病毒为载体构建的用于预防传染病的重组活载体疫苗也造福了不计其数的人和动物。

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