思维改变世界：盘点正在深刻影响人类生活的六类生物合成产品！

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现今日益更新的技术，正一步一步地将之前只是概念化的想法转变成可以更加方便人们生活的产品。其中合成生物学作为其中的代表，也让我们平时的种植作物、吃的食物、使用的资源和合成的药物悄然发生了改变。科学家预计到2030年，我们平时所有的吃穿住行极有可能就将都来自于我们自己开发的生物合成产品。最近，来自美国MIT的Christopher 教授在最新的Nature communication 期刊上，发表了名为：“Synthetic biology 2020–2030: six commercially-available products that are changing our world”的文章，文章中列举了六个在2000-2020年间面世、已经面向市场、最典型的也是最能够代表人工生物合成的全面发展的产品。其中，前三个产品是通过工程化的细胞或者酶催生出的物质，后三者则是工程化细胞，它们各自对应的技术也分别在2018年（定向进化技术）和2020年（基因编辑）获得了诺贝尔奖。作者希望通过以点盖面的方法展现现如今科技到底给人们生活带来了多么大的变化。

图表 1：图为Prof. Christopher Voigt教授

【会流血的汉堡】

Impossible Foods 公司认识到血——尤其是含铁的血基质，对于汉堡给人的口感和味觉体验非常重要。他们发现，有些植物的根在被划开时，有时也会发生“流血”的现象。因此，该公司想到将毕赤酵母进行生物改造，产出大豆血红蛋白，作为人造肉类食品的配料，来改善肉的口感和香气。该产物链的改进需要多种技术，包含DNA合成、Gibson组装、基因工程等。相较来说，该公司制作的植物汉堡仅仅需要制作牛肉碎肉饼的4%的土地，也只会排出其11%的温室气体。当前在全世界，他们的产品已经在超过3万家的餐厅和1万5千家的超市上架。

宏观方法学上来讲，代谢工程的进步可以将天然的代谢途径多样化地转移至生产宿主中。而通过改造酵母使其与生产宿主兼容，或使其成为新宿主来帮助生产，也正在催生出更多的新一代的产品，例如：维他命E、甜菊糖（替代传统糖类）、乳清（Milk whey，对乳糖敏感的人也可以食用）。

【捷诺维 血糖抑制剂】

捷诺维是一款适用于2型糖尿病患者的血糖控制剂。它主要通过抑制DPP-4酶来提升胰岛素的分泌。它在世界开具处方药次数最多的药物中位列第95位，平均每年大约达到了1百万的开具次数和13.5亿美元的销售额。其药物分子存在立构定向的胺基，在制造工艺上需要重金属和高压反应来制作。因此单从化学角度上来讲，它很难进行大量生产。然而，科学家发现通过使用节杆菌上的R选择性转氨酶，用电脑模拟实现与新物质的结合，来推动定向进化，从而可以优化酶的活性，将最终的转氨酶实现27个氨基酸突变，完美达到99.95%的产品纯度（旋光异构体过量）。该类方法如今也被用于生产HIV抗病毒药物-islatravir，该药物目前正在进行2期的临床实验。

【Hyaline 新型生物膜】

Zymergen公司研发出了一款聚酰亚胺薄膜，这是一种可以应用于电子产品的新型生物薄膜。聚酰亚胺，一般因为其热化学稳定性以及良好的机械性能等材料特性被人们熟知，然而该材料本身存在由于颜色的缺陷无法将材料透明化的问题，这也成为了制约其在材料领域发展的主要原因。然而，该公司开发出了透明化的聚酰亚胺薄膜。该薄膜不仅富有弹性、机械性能良好，其产品方案还具有非常好的量产性，非常适用于在新一代的电子设备（例如：可折叠智能手机，可穿戴设备等）上推广。目前，该产品已经在一些柔性电路、显示触摸传感器和印刷电子产品中使用。该类薄膜由生物工程改造后优良化的酶株所合成的二胺类单体制成。公司正在构建一个自动化机器体系，可以同时生产出数以百万计的酶株。并且通过人工智能的引导，他们也可以从失败的产品中学习到经验，从而进一步优化下一轮酶株的设计。这类前沿科技正在全球各地不断兴起，加快了生物合成项目开发的步伐。

【PROVEN 氮肥料】

每个农民都明白，农作物高产的必要条件，就是在化肥/农作物里加氮。传统的产出氮素的方法，曾经占据了全世界1-2%的能量。尽管有细菌可以将空气中的氮气固定用来作为生物类氮肥，但是它们却无法在谷类农作物（例如：玉米，小麦，大米）上使用。Pivot Bio公司先是研发出了第一代作用于玉米的生物类肥料（基于γ-KV137变形杆菌作用在玉米的根部，来提供必要的固氮基因）。但是，当农作物真正需要氮素时，该类基因还是无法提供。因此，该公司通过生物合成学，对γ-KV137变形杆菌进行了基因编辑，重塑了其基因组，使其成为了液体肥料的活性成分，最终达到了固氮的目的。PROVEN的产品优势在于减少了对化学肥料的需求（12公斤/英亩），同时还将产量提高至了5.8蒲式耳（约157.9公斤）。更亮眼的是，和传统的化学肥料不同，雨水的作用并不会将该肥料的氮素污染到地下水中，它也不会成为温室气体N₂O而排放到大气层中。2020年，PROVEN的使用面积已经达到了25万英亩，并计划在2021年扩大至数以百万计的英亩田中。

【kymriah-治疗白血病的新疗法】

在医学治疗中，工程改造细胞被认为是医药界的”第三大支柱”。Kymriah是首个获得FDA批准使用的此类疗法，它也被称为CAR-T疗法。该疗法主要通过隔离患者的T细胞，使用基因工程技术将T细胞改造，使得其可以表达肿瘤嵌合抗原受体（CAR），再重新打回到病患者体内。CAR-T细胞能够专门识别体内的肿瘤细胞，然后通过免疫作用释放大量的多种效应因子，来杀灭肿瘤细胞。这些被改造的细胞，通常可以在患者体内作用持续长达数十年。Kymriah疗法表达的是融合癌细胞上CD19抗原，通过慢病毒载体来引导病人的T细胞，对于复发或者是难以治愈的患者的缓解率竟高达83%。该类疗法和类似的Yescarta（Gilead公司）疗法在2020年将创造约10亿美元的销售额。在2020年的夏季，就已经有671中CAR-T疗法正处在临床试验中，其中大部分的疗法都针对血癌，同时也有越来越多的疗法被用来治疗实体肿瘤、病毒感染等疾病。

【calyno-高油质大豆油】

Calyno油是首个从使用过基因编辑技术的植物中提取出的并且能够进入美国食品供应链的植物油产品。大豆油本身占据了种子油类的90%，但是它的亚油酸含量特别高。亚油酸物质本身不稳定，并且在油炸温度下会被迅速降解。另一方面，尽管它可以被部分氢化处理，但还是会产生不健康的反式脂肪。Calyxt公司重新对大豆基因进行编辑，使得两个脂肪酸基因失去活性，从而减少相应的亚油酸的生成。基因编辑后的大豆产出80%含油酸的大豆油，而未经过编辑的大豆则只能产出20%。而且，该公司所运用的基因编辑技术因为相对较少的基因缺失和无DNA重组，极大程度上简化了监管审核。如今，Calyno基因编辑大豆已经种植在了约10万英亩的土地上。

【畅想未来】

或许在未来的世界中，我们不太可能乘坐着蜜蜂直升飞机飞行，居住在参天大树中，亦或是载着乌贼状的宇宙飞船翱翔于各个星际之间。作者能够真切地感受到，极有可能会出现在未来的是：应用在航空航天领域的新型昆虫材料，建筑材料领域的有毒胶水被菌丝体替代，NASA在太空旅行中可以利用合成生物学在太空中生产食物和药物。并且，随着人口的不断增加，发酵食品相应地也会随之不断增加。在消费商品的制造上，糖或许无法再成为稳定的原料。在下一个十年中，新一代的微生物底盘或将会被扩大需求，从而能够从替代能源（塑料废物，空气中的二氧化碳）中换取碳原料。淡水或许也将在发酵领域中变成十分有限的资源，但或许我们也可以通过发展生长在海水中的生物反应器的嗜盐底盘来进行发酵。当然，无细胞制造也可以减少水的使用和物理足迹，以及减少细胞体系的不稳定性。

从实际层面来讲，上述所描述的六个材料已经能够带来每年20亿美元的销售额。作者可以预判到到2030年，撰写如此类型的评论可能需要对成百上千的产品进行评述。那么在2030年之后呢？作者认为，复杂系统的建立将会成为一大主流，而并非单个细胞或者是单个体系。无论是在农业行业、食品行业、建筑行业、人工智能行业，都需要不同领域的涉入，相互合作，从而解决各个方面的问题。

诚然，这些假设都十分美好，但要实现它们，我们需要更完善的设计理念和设计工具，结合模拟和现实环境，才能够真正地化理想为现实。

注：部分图片来源于网络

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