Intellia：基因编辑取得重大突破，会是遗传病终结者吗？
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内容：Kahei Hong, penny
编辑：海外独角兽团队
选题推荐：shaoyuan
排版：欧君
为什么 Intellia Therapeutics 值得关注？
Intellia 是基因编辑领域的领先公司，专注于利用其技术积累、临床开发经验和知识产权实现 CRISPR- Cas9 广泛的治疗应用，开发有潜力的治疗产品。
CRISPR-Cas9 是一种独特的基因编辑技术，可以通过替换、切割或添加 DNA 的一部分来精确编辑生物体内的基因序列，进而治疗由基因缺陷引发的人体疾病。
今年六月，Intellia Therapeutics 宣布了世界上第一次系统性体内基因编辑（in vivo）临床实验成果。这一重要进展让 Intellia 的股价上涨了 55%，市值达到95亿美金。
和传统的体外基因编辑疗法不同，Intellia 的解决方案不需要从身体取出细胞，而是将 CRISPR-Cas9 直接注射到血液，再由 RNA 引导到目标组织。
该疗法仍处于非常早期，但这种创新疗法带来了治愈更多常见疾病的希望——体内基因编辑（in vivo）可以着手解决体外基因编辑（ex vivo）难以治疗的疾病，比如心脏病、肌肉萎缩症、大脑疾病、阿尔茨海默病等。
在纽约时报畅销书《密码破译者》中，作者 Walter Isaacson 将 CRISPR 描述为创造 “人类未来” 的一项技术。CRISPR 之于基因学，就好比晶体管之于电子学。
当然，临床开发是一个漫长而昂贵的过程，结果也充满了不确定性，目前还没有一项 CRISPR-Cas9 基因编辑技术完全通过临床验证，确认能用于人类治疗。如果 Intellia 失败了，可能将永远无法盈利。即使有进展，也将面对落地的重重考验，激烈的竞争，以及未来和伦理相关的争议。
但对于基因编辑这一行业来说，CRISPR 革命才刚刚开始。通过了解 Intellia 的发展、产品、技术原理、优势和风险，我们将更了解基因编辑技术在人类医学领域的重要作用。
以下为本文目录，建议结合下方要点进行针对性阅读。
👇
01. 基因编辑和CRISPR-Cas9 技术
02. Intellia 发展概况
Intellia 的最新突破
03. 产品线及技术原理
Ex vivo：CRISPR 体外疗法
In vivo：CRISPR 体内疗法
04. Intellia 的竞争优势
基因编辑平台
Intellia 的合作伙伴
05. Intellia 的未来前景
可能的风险
01.
基因编辑和
CRISPR-Cas9 技术
2012年，科学界被 CRISPR-Cas9 这一新发现点燃。
CRISPR-Cas9 是一种独特的基因编辑技术，可以通过替换、切割或添加 DNA 的一部分来精确编辑生物体内的基因序列。
这是一项更便宜、更精确、同时更广泛适用的基因编辑方式。
在了解这项技术前，先复习一下什么是基因。
人是由细胞构成的，细胞核中的双螺旋结构是 DNA，也就是脱氧核糖核酸。DNA 的双链结构中，包含着由 ATCG 四种碱基组成的碱基对。这个碱基对的顺序代表了人类的遗传信息。随着生物学的发展，科学家们把能够实现一定功能的碱基序列定义成 “基因”，作为遗传的基本单元，它在微观层面上解释了为什么有的人长红头发、而有的人身高两米等现象。
一个细胞的组成；来源：知乎
那么，什么是 CRISPR-Cas9 呢？
通常我们认为，病毒和细菌的攻击对象都是人类，其实不然，很多病毒会吞噬细菌。1980年代，CRISPR-Cas9 首次在日本的大肠杆菌中被观察到：科学家们发现细菌有一种机制，用于抵御病毒——细菌会储存一段曾经攻击过它的病毒的 DNA 在一段名为 CRISPR 的基因序列中，作为识别类似侵入者的一种方式。这样一来，如果将来有同样的病毒攻击细菌，细菌就能识别出来，并使用带有病毒遗传特征编码的 RNA 、精确地指导酶（Cas9）作为一把 “基因剪刀” 来切割病毒的 DNA，使病毒死掉。
随着技术不断成熟，研究人员意识到，CRISPR-Cas9 或许可以应用于人体，剔除、修复、甚至插入特定序列中的基因，以此治疗基因缺陷引发的疾病。
来源：中央研究院
虽然过了很久才得到科学界的认可，但 CRISPR 现在已经成为基因编辑领域中最令人兴奋的前沿技术之一。由于这类技术对基因导致的疾病和紊乱具有广泛的适用性，我们认为无论谁能够成功开发 CRISPR-Cas9 疗法并将其商业化，都会有很大的市场机会以及增长空间。
李永乐老师讲 CRISPR-Cas9
CRISPR-Cas9 不是目前唯一的基因编辑技术，但它相比传统技术体现出了巨大的差异。
DNA 结合锌指（ZFNs）和转录激活器样效应核酸酶（TALENs）是另外两种经常与 CRISPR-Cas9 比较的编辑工具。首先，虽然 CRISPR-Cas9 和 TALEN 技术都使用内切酶来针对基因组序列进行各种应用与编辑，但 TALEN 的工程难度要大得多。其次，与这两种技术相比，CRISPR-Cas9 在实验室中的使用成本显著降低，吸引了更多科学家来研究与尝试应用。最重要的是，相比这两种传统工具，CRISPR-Cas9 的应用性广泛得多，能够实现体内和体外基因编辑。
02.
Intellia 发展概况
Intellia Therapeutics 成立于2014年5月，公司名源于希腊语 Entelia 一词，意味着 "卓越、零错误，具备成功所必须的品格和元素"。
Intellia 是一家领先的临床阶段基因编辑公司， 主要基于 CRISPR-Cas9 技术，开发专有的、具有潜在治疗作用的疗法。如前文所说，CRISPR-Cas9 是一种基因工程技术，指代的是改变基因组中脱氧核糖核酸（DNA）选定序列的过程。我们相信，通过生产可能永久编辑、纠正人体中的致病基因的单一疗程药物，以及创造工程细胞疗法，CRISPR-Cas9 技术能带来非常大的医学突破。
Intelliia 具有强大的科学团队，深厚的技术和临床开发经验，以及在基因编辑和传输技术方面的专有创新，知识产权（IP）组合，这些都是 CRISPR-Cas9 技术广泛应用、开创创新疗法的坚固基础。
Intellia Therapeutics 由风险投资公司 Atlas Venture 和 Caribou Biosciences 组建。Atlas Venture 在投资早期生命科学公司方面有悠久的历史，投资过一些后来成长为巨头的医疗公司，如 Alnylam Pharmaceuticals 和 Exelixis。Atlas Venture 的合伙人 Nessan Bermingham 随后成为 Intellia Therapeutics 的第一任 CEO；Caribou Biosciences 是一家专注于使用 CRISPR-Cas9 的私营生物技术公司，Intellia 很早便与该公司签订了研究和开发服务合同，得到了它的技术独家授权以进行开发和商业化。
CRISPR-Cas9 领域的许多明星科学家都参与了 Intellia 的咨询或创立，其中 Jennifer Doudna 博士是 Intellia 的联合创始人兼科学顾问。她是 CRISPR 技术的开创者之一。在2012年，她在《科学》杂志上发表了一篇首次描述 CRISPR-Cas9 的论文，因为该论文的卓越成果，Doudna 博士获得了2020年化学诺奖。
2014年11月，Intellia 进行了 A 轮融资，由 Atlas Venture 和诺华公司领投，筹集了1500万美元的现金。这两家公司仍然各自拥有 Intellia 至少 8% 的股份，Caribou Biosciences 拥有它近13%的股份。
诺华是一家大型制药商，除了投资，还在 2015 年和 Intellia 宣布了一项为期五年的研发合作，重点是利用 CRISPR-Cas9 开发嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）和造血干细胞（HSC）疗法。
Intellia 在基因编辑方面的专长在 2016 年引起了另一家大型生物医药公司——Regeneron 的注意，Regeneron 与 Intellia 签署了一份为期六年的协议，开发 CRISPR-Cas9 疗法。作为协议的一部分，Intellia 获得了7500万美元的预付款，Regeneron 则获得以 Intellia 的 CRISPR-Cas9 研究为基础的多达10种适应症的产品独家授权。
Intellia 的最新突破
今年六月，Intellia Therapeutics 宣布了全世界有史以来第一次系统递送体内基因编辑（in vivo）临床试验成果。
这是革命性的，传统的疗法是体外基因编辑（ex vivo），即从身体中取出细胞在实验室中进行基因操作，然后再重新引入体内。而 Intellia 提出的解决方案是将 CRISPR-Cas9 直接注射到血液中，以 RNA 的引导达到目标组织。该过程涉及在人体中注入数十亿颗纳米粒子，这些粒子携带了 CRISPR 基因编辑器的遗传指令。
根据临床试验，伦敦的四名患者和新西兰的两名患者的肝脏吸收了这些纳米粒子。随后，CRISPR 编辑器瞄准了肝脏中的目标基因并将其切开，使致病蛋白失效。在注入 CRISPR 基因编辑的几周内，患者体内的致病蛋白水平急剧下降，尤其是高剂量患者中。
这意味着未来可能会有一种 "一劳永逸" 的疗法来治愈一些致命的遗传疾病。
该疗法仍处于非常早期的阶段，未来更大型的试验将确认其安全性和有效性。这种创新疗法为治愈其他更常见的疾病打开了大门。在某些情况下，从身体中取出细胞后直接注射 CRISPR 并不现实，体内基因编辑（in vivo）可以着手解决体外基因编辑（ex vivo）难以治疗的疾病，比如心脏病、肌肉萎缩症和大脑疾病，阿尔茨海默病等。
这一里程碑的重要性直接反映在 Intellia Therapeutics 的股价上，它的股价自该公告以来上涨了 55%，总市值升至95亿美金。在7月2日，Intellia 更是以每股145美元的价格增发了480万股普通股，额外筹集了约 6.9 亿美元的现金。
Intellia 需要更多的资金用于运营，在新疗法产生收入之前，它仍需挺过几年的临床试验和监管审查。该公司在2021年第一季度的净亏损为4620万美元——临床开发是一个漫长而昂贵的过程，且常常伴随着不确定的结果。Intellia 可能会在完成任何候选产品的开发和商业化过程中产生额外的费用，延误，甚至无法发布产品，其中资金是一个关键因素。
在纽约时报畅销书《密码破译者》中，作者 Walter Isaacson 将 CRISPR 描述为创造 "人类未来" 的一项技术。CRISPR 之于基因学，就好比晶体管之于电子学。要进一步理解 Intellia Therapeutics，我们需要从它的产品入手。
03.
产品线以及技术原理
Intellia 的长期战略是成立一个全方位的基因编辑公司，通过它的模块化平台推进体内和体外疗法，以治疗治疗效果尚不理想的疾病。关于针对遗传性疾病的体内疗法（in vivo），Intellia 部署了 CRISPR-Cas9 以进行体内细胞编辑。它领先的体内候选疗法 NTLA-2001 用于治疗经甲状腺素淀粉样变性（ATTR），是有史以来第一个进入临床评估的 CRISPR-Cas9 疗法。
同时，它正在开发体外疗法（ex vivo），以解决免疫肿瘤学和自身免疫性疾病，其中 CRISPR-Cas9 是创造工程细胞疗法的工具。Intellia 目前为止最先进的体外项目是 NTLA-5001，用于治疗急性骨髓性白血病（AML），以及一个与诺华生物医学研究所合作的一项计划：设计造血干细胞（HSCs）用于治疗镰状细胞疾病。
Intellia 产品线
Ex vivo：CRISPR 体外疗法
根据 Intellia 的官网，体外疗法（ex vivo）也被称为细胞疗法。在体外疗法中，细胞被从体内取出来进行改造。在细胞返回体内之前，医生会直接使用 CRISPR-Cas9 修改提取的细胞，以达到治疗效果，修复正常功能，或增加所需功能。随后，医生会将已编辑过的细胞转移至患者体内，使其能够治疗某种特定疾病。
Intellia 正在独立研究和开发专有的工程细胞疗法，以治疗各种肿瘤和其他疾病适应症。Intellia 产品战略是相当多样的，值得一提的是：
它正大力开发用于免疫肿瘤疗法的 TCR （T细胞受体）工程 T 细胞。在与一所欧洲领先的研究型大学医院 OSR 的现有合作中， Intellia 进一步优化了它的 TCR，使其能够识别一个名为 Wilms Tumor 1（WT1）的肿瘤靶点，这意味着该疗法可用于治疗各种血癌和实体肿瘤。
Intellia 正积极寻求异体细胞疗法的开发方式，即在人体外编辑那些来自于非匹配捐赠者的基因，以使其能够被施用于非亲属关系的患者，这些疗法可用于治疗肿瘤和免疫学疾病。
Intellia 的合作伙伴诺华公司正在开发针对选定目标的疗法、使用 CAR-T 细胞治疗肿瘤、以及使用造血干细胞和眼部干细胞（OSC）打造疗法。
Intellia Ex Vivo 疗法一览
接下来我们将进一步解析 Intellia 最先进的体外疗法 NTLA-5001，该疗法针对的疾病是急性髓系白血病 (AML)。
急性髓细胞白血病是一种侵袭性的、难以治疗的癌症，是一组由髓系造血细胞恶性扩增而产生的异质性血癌。AML 通常因为健康的骨髓细胞耗竭所导致的，常见症状是虚弱、疲劳和出血，且恶化迅速，若不立即治疗则会致命，只有近 30% 的患者在诊断后能活过五年。
据估计，2020年美国有超过11,000人死于 AML，以及接近20,000个新增病例。虽然任何年龄段都可能患上 AML，但大部分患者年龄仍偏高（中位数年龄为68岁）。
传统 AML 的疗法相当有限。对于能接受密集治疗方案的患者来说，诱导化疗（使用阿糖胞苷和蒽环类药物等）通常是首选。为了进一步巩固疗效，患者还会进行额外的化疗或造血干细胞移植。治疗强度过高，占患者中大多数的中老年患者难以承受。
因此，他们通常转用 BCL-2 抑制剂、较低强度的化疗、或是低甲基化药物治疗。虽然这些疗法可能延长寿命、并解决与 AML 相关的一些临床症状，但它们通常没办法完全治愈 AML。
此外，即使在那些获得缓解的病人中，AML 复发也很常见。虽然额外治疗在某些情况下可行，但复发和难治的病人的治愈率极低。
——综上所述，AML 患者的总生存率很低。
在过去几年，出现了几种不同的 AML 新疗法。虽然某些疗法增加了生存率，但迄今为止病患人数递增性的，长期来看完全治愈仍很难。
NTLA-5001 是 Intellia 用于治疗 AML 的候选药物，其原理是利用 TCR (T细胞受体）导向方法来靶向 WT1 细胞内抗原。由于 WT1 在90%以上的 AML 细胞中过度表达，NTLA-5001 可以作为一种广泛治愈 AML 的方式，而无需考虑患者个人的突变亚型。这种方法从人体取出了细胞、采用 CRISPR-Cas9 复合物来剔除患者自身的致病蛋白和抗原受体，并通过基因编程进行加工，将其设计成能够有效识别并杀死 AML 的细胞。2020年12月，Intellia 提交了 NTLA-5001 的数据，在老鼠实验中观察到极高的抗肿瘤活性，而且相较于传统基因编辑，Intellia 的专利方法制造的细胞扩张更快、功能更优。
Intellia 预计将在2021年中期提交 NTLA-5001 的 IND 监管申请。这将会是该疗法第一次在人体实验——在先前接受过传统疗法但又复发的 AML 患者中，该疗法是否能够保持安全性和活性？其他研究工作同时也在进行中，以进一步探索 NTLA-5001 治疗 WT1 阳性实体瘤的可能性。
In vivo：CRISPR 体内疗法
体内基因编辑（in vivo）指的是通过脂质纳米颗粒（LNPs）/腺相关病毒载体直接在人体进行基因工程。
Intellia 目前提供三种解决方案：剔除基因、修复基因、和插入基因。
Intellia In Vivo 疗法一览
与体外基因编辑（ex vivo）相比，体内基因编辑（in vivo）适用范围更广（例如可用于 TTR、HAE、A1AT、遗传性再障疾病等）。此外，它大大简化了治疗过程中的风险——无需在病人身上移植细胞，不耽误关键疗程。比如无需使用有毒的白消安预处理，因为无需进行细胞移植（白消安可导致长期不孕，曾在过去治疗中引起急性髓细胞白血病、骨髓增生异常综合征）。
以下是 Intellia 体内基因编辑项目的选择标准，这些疾病通常需要：
治疗的目标器官是肝脏（肝脏在全身循环中具有很高的细胞吸收率）
具有明确的突变，可以通过单一的基因剔除、修复或插入方法来解决
具有易于测量的治疗终点和可观察的临床反应
有效的治疗方法不存在、有限或过于繁琐
转氨酶淀粉样变性（ATTR）
ATTR 是一种致命且易恶化的疾病，其成因是不溶性淀粉样蛋白异常形成、沉积到多个器官和组织，导致人体系统性衰竭。当 TTR 淀粉样蛋白沉积在心脏、神经和其他组织中时，患者便会发病，导致感觉、运动和自主神经功能障碍。典型时间段在成年期，可在2至15年内致死。
ATTR 有两种发病形式，一种源于遗传（名为 hATTR，遗传型），另一种则是在没有任何 TTR 基因突变的情况下，ATTR 自发形成（名为 wtATTR，野生型）。据估计，全世界大约有5万人患有 hATTR，20万至50万人患有 wtATTR。有越来越多研究者认为，wtATTR 是老年人心力衰竭的一个重要、且未被诊断的原因，因此近几年它成为了一个大热课题。
目前，有两种 hATTR 的疗法在美国获得批准，有三种疗法在美国以外的大多数主要市场获得批准。虽然这些疗法可能能够减缓、或阻止神经病变的症状，但要求患者一生长期治疗。此外，病人对这些疗法的反应各不相同，许多患者病情并未缓解，这意味着我们仍需更有效的疗法。目前，只有一种能够同时治疗遗传型与野生型 ATTR 的疗法被批准，但效果和传统疗法大同小异，还需要长期、终身服药以维持治疗效果。
Intellia 的 NTLA-2001 采用体内肝脏基因剔除的方法来治疗 ATTR。如果 CRISPR-Cas9 技术使肝脏中的 TTR 基因失效，血清中 TTR 的水平便能够大大降低，进而减缓神经和心脏中多余的 TTR 蛋白产生，从而阻止恶化、甚至是治愈病患。
Intellia 希望能够为遗传型与野生型 ATTR 提供治疗方案。治疗和临床试验表明，NTLA-2001 能够显著减少 TTR 蛋白，且疗效是可持续的，意味着患者们可能不再需要终身服药。
2019年，Intellia 将 NTLA-2001 带到非人类灵长类动物（NHP）的研究中。仅需一剂药物，这些动物血清 TTR 蛋白水平平均下降了95%以上。各种 NHP 的跟进研究也表明了 NTLA-2001 的高效性，所有 CRISPR-Cas9 复合物注入后十天之内便会离开人体、无法在血液和肝脏监测到。
注射疗法后 TTR 血清变化
前面提到，Intellia 在今年六月震动了整个基因编辑领域，宣告了有史以来第一份证明体内基因编辑安全性和有效性的临床数据。
数据显示，Intellia 的 NTLA-2001 产品成功在人体中递送，且疗效优于传统疗法。判断疗法效力的其中一个重要指标是 TTR 血清水平，接受 0.3mg/kg 剂量 NTLA-2001 的患者血清中的 TTR 水平降低了87%。作为参考，目前治疗 ATTR 的传统方式是 Alnylam 的 RNAi 疗法 ONPATTRO，该疗法的血清 TTR 的平均降低率约为80%，Intellia 仅在第二低剂量水平便超过了这一水平。鉴于对剂量的依赖，NTLA-2001 很可能在下次试验中 1mg/kg 的剂量中显示出超95％的 TTR 降低率。此外，它还可能可以实现一次性治疗，而无需患者终身治疗。
这是体内基因编辑（in vivo）这一更先进、新颖、有效的疗法向前迈出的一大步，可能象征着治愈人类遗传疾病的分水岭。
NTLA-2001 工作原理
以往的 TTR 药物 Vyndaqel 在市场上的销量约为20亿美金，根据RBC的报告估算，Intellia 的 NTLA-2001 如果能成功上市，将能给公司带来最多35亿美金的收入。
遗传性血管水肿（HAE）
HAE 是一种罕见的遗传性疾病，通常反复发作、极度痛苦，而且会导致严重肿胀，最常见的部位是四肢、面部、肠道和气道。只要患者感到轻微创伤、或是心理/物理压力，HAE 便有可能发作，且医生很难找出该疾病的诱因。此外，HAE 的痛苦程度取决于肿胀部位，例如肠道肿胀可能会引起严重的腹痛、恶心和呕吐；气道肿胀会限制人体呼吸，导致气道阻塞，危及生命。
HAE 是由一种能够导致肿胀、名为 “缓激肽” 的蛋白质引起的。大多数 HAE 患者缺乏一种名为 C1-INH 的蛋白，该蛋白通常能阻止缓激肽在人体产生、积聚。
HAE 也是一个受众相对较广的疾病，据统计，每约5万人中就有一名 HAE 患者，美国和欧洲总合约有1.1-2.15万名已确诊的 HAE 患者。治疗 HAE 的药物 takhzyro 在上市两年后就达到10亿美金销量。
目前已经有多种疗法被批准用于治疗 HAE。其中，急性疗法用于治疗正在经历 HAE 的病患，预防性疗法用来提前减少病人的发病次数。预防性治疗已被证明是有效的，但部分病人仍会有突破性发作，而且这种治疗方案需要定期注射，会给患者带来相当的经济负担且影响生活质量。
Intellia 的模块化 LNP 递送系统能够剔除人体中一种名为 KLKB1 的基因，以减少血浆卡利克酶的活性，从而缓解 HAE 的发作频率和强度。Intellia 的疗法可能会消除 HAE 患者的重大治疗负担，而且通过持续剔除 KLKB1，将突破性发作的风险降至最低。Intellia 相信 KLKB1 基因剔除这一疗法安全的，因为出生便缺乏这一基因的人类并没有健康问题。此外临床数据表明，抑制 KLKB1 的活性对于预防 HAE 是有效的。
2020年5月7日，Intellia 宣布 NTLA-2002 为治疗 HAE 的全资开发候选药物。该公司已经在非人类灵长类动物中，完成了一项 NTLA-2002 LNP 制剂的耐久性研究，结果表明在单次用药后，血清中 KLKB1 的水平和活性有了一年的治疗性降低。Intellia 目前已经开始了临床生产活动，以支持公司计划在2021年下半年提交 NTLA-2002 的 IND 监管文件。
04.
Intellia 的竞争优势
基因编辑平台
Intellia 强大的基因编辑平台主要是由它的专利项目（体内与体外疗法）、药物传输技术（适用于任意项目类型）、高效定位致病蛋白/基因等核心技术组成。
基因编辑平台概览
这一模块化平台为 Intellia 奠定了开发 CRISPR-Cas9 技术全谱系治疗产品的基础，在这一竞争相当激烈的领域搭建起了竞争优势，以下我们将深入介绍这一平台的核心组件：
我们先前介绍的 in vivo 和 ex vivo 疗法，Intellia 正在领跑体内疗法。
gRNA 是一个 CRISPR-Cas9 疗法的关键组件，它是 “分子导航”，引导了 Cas9 核酸酶这一把 “基因剪刀” 到被指定修复的基因。Intellia 在开发疗法时，会为 gRNA 进一步编辑，从而实现某些附加功能，例如提高基因工程效率、特异性和稳定性，或是抑制人体内的免疫反应。
当然，由于人体的复杂性，gRNA 有时候也没能定位到指定基因。此时，Intellia 便会通过生物信息学评估和实验方法等方案，进一步研究这些定位失败的案例。例如，Intellia 会筛选出成功定位的 gRNA、以及人体中对应位置的基因序列，来深度评估这些失败案例，同时对这些候选位点进行定向测序。随着时间的推移，Intellia 将持续优化它的 gRNA 评估能力、提高生产量、改善失败案例的检测精度、最终提高它的预测能力。
Intellia 已经打造了一个高效、可扩展的数据处理/分析基础设施，以支持药物开发的方方面面，例如 通过数据进一步研究 gRNA 的运动模式、评估疗法的成功失败案例等。根据病患的个人情况，Intellia 可以借助这一基础设施，以及自身生物信息学的专长，来设定候选疗法的标准，选择具有高特异性和高切割效率的疗法。随着 Intellia 的实验数据的增加，它将添增 gRNA 的性能数据到它的算法，以提高其预测能力。
迄今为止绝大多数已发表的 CRISPR-Cas9 文献中使用的 Cas9 都来自一种叫做 S. pyogenes（Spy）的细菌。在开发疗程时，Intellia 会额外对 Spy Cas9 进行改造和工程设计，提高其特异性、活性和可制造性。此外，通过内部工作、合作伙伴、科学团队和专利技术，Intellia 正在探索更多天然形成的 Cas9 蛋白和源自其他细菌的核酸酶。它们可能在特异性、大小、DNA 识别/结合能力、切割机制等方面与 Spy Cas9 不同，更适用于某些疾病。同时，Intellia 还在着手研究如何修改 Cas9 的治疗机制，使其能够通过除切割基因以外的方式编辑 DNA，从而实现更创新的基因工程。取决于患者体内目标细胞、组织结构、递送方法和编辑类型，不同形式的 Cas9、核酸酶能够达到更好的治疗效果。
Intellia 的合作伙伴
对于生物科技企业来说，成功推出疗法是一项极大的工程，像 Intellia 这样专门开发人体基因工程的公司，非常需要和其他企业，尤其是制药企业合作。为了加快基于 CRISPR-Cas9 在多个治疗领域的开发和商业化，Intellia 已经与多家企业开展了战略合作，以增强它在 CRISPR-Cas9 疗法开发市场的领先地位。
Regeneron
Regeneron 是一家全球性的生物制药公司，在免疫学、眼科、肿瘤、心血管等许多治疗领域中建立了充沛的研发优势。2016年4月，Intellia 与 Regeneron 签订了一项许可合作协议。该协议有两个主要部分：
产品开发部分：双方将研究、开发和商业化 CRISPR-Cas 治疗产品，主要侧重于肝脏的基因编辑；
技术合作部分：双方将从事研究和开发活动，旨在探索、开发、改进 CRISPR-Cas 技术，以加强 Intellia 的基因编辑平台。
根据该协议，Intellia 向 Regeneron 授予了 CRISPR-Cas9 平台技术的专有许可；Intellia 则有权使用 Regeneron 的遗传学中心、小鼠模型等资源来进一步开发它的肝脏项目。Intellia 和 Regeneron 将共同拥有合作开发的知识产权。
2020年5月30日，Intellia 签订了原有 Regeneron 协议的第1号修正案，扩大了现有的合作，共同开发血友病 A 和血友病 B 的疗法。这两家企业计划共同开发定向转基因插入的技术，旨在恢复治疗性蛋白质，克服传统基因治疗的局限性。合作持续到 2024年4月，届时 Regeneron 可以选择再延长两年。该修正案还授予 Regeneron 开发另外五个体内 CRISPR-Cas 治疗性肝脏目标产品的独家权利，以及独立开发和商业化多达10个体外基因编辑产品的非独家权利。
诺华生物医学研究院有限公司
2014年12月，Intellia 与诺华公司签订了一项许可和合作协议（2014年诺华协议），主要侧重于研究使用 CAR-T 细胞和造血干细胞，打造新型体外疗法。Intellia 向诺华授予了 CRISPR-Cas9 平台技术的许可。具体来说，只要诺华持续研究、开发和商业化 CRISPR 编辑产品，那么 Intellia 会在体外造血干细胞、CAR-T 细胞和 OSC 领域为它提供独家授权。此外，诺华公司授予 Intellia 它 LNP 平台技术的非独家许可，可用于体内和体外类型的基因编辑。两家企业将共同拥有合作中开发的知识产权。
目前，诺华选择研发以及商业化多种 CAR-T 细胞、造血干细胞和造血干细胞目标。根据诺华的进展，Intellia 将有可能获得：
成功提交 IND 申请和通过三期人体临床试验时，高达3030万美元的分成
每款药物成功收到美国和欧盟的监管批准时，高达5000万美元的分成
疗法成功推广后，净销售额中约5%的版权费
净销售额达到指定里程碑后，高达1亿美元的分成
IRCCS Ospedale San Raffaele（OSR）
2017年6月，Intellia 与 Ospedale San Raffaele 签订了合作和许可选择协议（OSR 协议）。双方将合作研究新型 WT1 TCR 疗法，以及用 CRISPR-Cas9 对其进行改造以治疗癌症，专注于急性髓细胞白血病和实体瘤。Intellia 最新的体外疗法 NTLA-5001 便有 OSR 的研究贡献。
Intellia 对合作开发成果享受知识产权独家许可；作为回报，Intellia 将支付 OSR 一笔约净销售额约1%的授权费，以及约3%-5%的二次授权费（当 Intellia 将该技术授权给其余合作伙伴，从而制造利润）。
战略伙伴关系是帮助 Intellia 加快实现通过 CRISPR-Cas9 治愈病人的重要驱动力。正因为 CRISPR-Cas9 的潜在应用极为广泛，在未来，Intellia 将会持续寻找能够为项目做出贡献、带来资源、注入新想法的合作伙伴，将科学创新更迅速地带给更多患者群体。
05.
Intellia 的未来前景
过去几年，Intellia 的主要竞争者之一，CRISPR Therapeutics，实现了体外基因编辑（ex vivo），向这个领域证明了开发 CRISPR-Cas9 这一技术是可行的。然而，Intellia 正在走出更远的一步，体内基因编辑在未来将会占领主导地位，因为该疗法的前期成本更低、适用程度更高、病患风险更低。
Intellia 是体内疗法的领跑者，且它的第一步走得很正确。它当前最成功的药物 NTLA-2001 选用了一个被证有效的载体（脂质纳米颗粒）、一个更容易定位基因的器官（肝脏）、和一个患者人群极高的疾病（ATTR 美国患者多达30万）。
Intellia 的战略核心，来自官网
Intellia 的目标是成为一个全方位的、完全整合的、产品驱动的生物技术公司。
它将会把资源集中在能够充分实现 CRISPR-Cas9 潜力的适应症。为了最大限度增加成功开发临床产品的可能性，Intellia 选定治疗疾病的流程将会更加科学，依据以下四个指标：
用到了哪种方法，基因剔除、修复、还是插入？
疗法的递送方式是什么？
是否存在有效的途径获得 FDA 批准？
CRISPR-Cas9 是否可能提供比现有治疗方案更好的效果？
这些选择标准将为 Intellia 带来一个更多样化的产品线，因为它的成功并不依赖任何单一的传输技术或编辑方法。这些标准也大大提升了 Intellia 通过药物监管的可能性，在它的产品线越来越丰富时，Intellia 还会累积更多项目经验，以加速开发流程。
此外，Intellia 将继续寻找战略伙伴关系来加速临床开发。与 Regeneron、IRCCS OSR 等机构的合作都为 Intellia 带来了诸多优势，提高了它在基因编辑领域的领导地位。Intellia 将继续投资提升它模块化平台的能力，例如打造更创新的基因编辑、输送和细胞工程技术，以推进其治疗项目。
上个月发布关于 NTLA-2001 的临床数据不仅对治疗 TTR 很重要，而且对 NTLA 体内基因编辑项目，以及更广泛的 CRISPR 领域来说，是一个巨大的去风险事件。
Intellia 目前正在招募更高剂量的 ATTR 患者，接下来的数据发布也更具重要意义，因为 NTLA-2001 必须证明其耐久性。许多基因疗法的耐久性不强，但由于 NTLA-2001 在体内直接编辑基因，所以耐久性可能会更强，且 Intellia 的临床前工作表示，在接受 NTLA-2001 后，超过70%的肝脏显示经过了基因编辑，TTR 蛋白水平从未反弹。
NTLA-2001 是 Intellia 的试验场。NTLA-2001 的成功意味着在未来，Intellia 能够解决绝大部分始于肝脏的遗传病。倘若 ATTR 成功被 NTLA-2001 治愈，那么 Intellia 通过脂质纳米颗粒的递送方式便证实是有效的。那么对于其他疾病（例如 HAE、血友病A/B、AATD），Intellia 无需再修改递送机制，只需对 gRNA 进行简单的编辑，它便能牵着 Cas9 这把 “基因剪刀” 到不同的基因，以治愈疾病。
可能的风险
尽管 NTLA-2001 第一期数据很好看，但这只是6名患者的数据，处于早期开发阶段，仍需更多大型实验来证明该疗法的耐久性，而且公司仍需面临以下风险：
目前还没有一项 CRISPR-Cas9 基因编辑技术完全通过临床验证，确认可用于人类治疗。如果 Intellia 无法开发出可行的产品、无法获得监管部门的批准、也无法推销和销售任何候选产品，它可能永远无法实现盈利。此外，基因编辑疗法的制造流程相当复杂，而且还受限于严格的监管要求，这可能延误产品的开发、批准或商业化，损害 Intellia 的业务。
临床开发是一个漫长而昂贵的过程，结果也不确定。Intellia 可能会在完成任何候选产品的开发和商业化过程中产生额外的成本。如果 Intellia 在临床试验的病人入组方面遇到延误或更多困难，它可能需要获得监管部门的许可，这可能导致延误。即使 Intellia 获得了所有产品的监管批准，它也可能无法获得医生、病人、医院等客户群体的市场认可。
基因编辑的永久性质是一把双刃剑。一方面，它可能了实现了一劳永逸的疗法，但永久编辑人类的长期后果仍是未知的。这场争论不会消停，只有更多的纵向研究才能明确解决这个问题。
在技术快速变化的环境中，Intellia 面临着巨大竞争，它的竞争对手可能更快获得监管部门的批准，或开发出更先进、更有效的疗法。这可能会损害 Intellia 的业务和财务状况，以及成功营销或商业化候选产品的可能性。
但对于基因编辑这一行业来说，CRISPR 革命才刚刚开始，在基因编辑/生物制药领域可能会出现不少千亿美元的公司。
Intellia Therapeutics，和其他许多探索者一起，正走在通往新的医学时代的路上。
Reference
https://www.intelliatx.com/
https://www.pharmaceutical-technology.com/comment/crispr-based-therapeutics/
https://www.investopedia.com/terms/c/clinical-trials.asp
Intellia Stock Makes History. Can It Deliver A Cure? (NASDAQ:NTLA)
https://medium.com/technicity/intellia-therapeutics-announces-crispr-gene-editing-breakthrough-ffebc1c8854
Long-Term Play on a Potential Game-Changing Gene Editing Technology
Intellia Therapeutics, Inc.Broadest/Deepest Gene-Editing Tool Box and MajorCatalyst with +ve Skew Imminent — Initiate at OP
Analytics, Extensive Financial Metrics, and Benchmarks AgainstAverages and Top Companies Within its Industry (U.S.)Published June 27, 2021
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