Twist Bioscience: DNA合成工厂，生物技术界的API公司

我们只研究顶级创新公司。

内容：Alex Danco

编译：Raymond，海外独角兽团队

排版：雨欣

Twist是一种新型的生物技术公司。

前不久，Ginkgo Bioworks 通过 SPAC 上市了。我们曾详细介绍过这家公司以及它代表的合成生物学行业，它们对未来有一个疯狂迷人的愿景，将通过编码细胞，培育生物来合成万物。

过去30年的软件发展使我们有条件通过无限杠杆的视角思考价值创造。信息和流通能够被无限地精心设计，这就是为什么我们说 "软件正在吞噬世界"。如果合成生物学走在正确的路上，未来30年将会向我们展示“生命科学正在吞噬世界”。这种愿景已初现端倪，比如可以用于飞机机翼的生物防火材料。因此，只要有合适的工具和合适的创始人，我们没有理由不能制造出更好的东西，而制造这些工具的竞赛正在进行。

今天要介绍的公司就是合成生物学背后的工具平台，一个建造DNA链的“工厂”，所有的生命科学都是在此基础上衍生出来的。

Twist是一家DNA建造工厂，通过输入A、C、T和G这些4进制代码，他们生产DNA序列，这些基因代码被细胞转录并翻译出分子产物。现代DNA制造是通过从喷墨打印机中获取灵感而改进的, Twist 研发出更低成本、更大灵活性的“打印”方法，能把一个碱基的价格从美元降到美分，批量提供给生物制药、农业、食品等公司。

公司2013年成立以来成长飞速，年收入从2016年的226万美元，增长到2020年的9000万美元，且97%的订单额来自老客户，已经很接近经常性（recurring）收入。目前公司的市值是50亿美金。

Twist 也是一家软件公司，在创始人 Emily LeProust 博士的领导下，Twist 并不是一个传统的成功生物科技企业——Twist的成功标志着一种新型模式的开端，由创始人领导、以产品为导向的生物企业创业模式，这种模式使Twist看起来更像一个科技创业公司，而不是传统的技术研发和商业化由不同人负责的生物科技创业公司。

以下为本文目录，建议结合要点进行针对性阅读。

👇

01. 制造DNA 101

02. Twist: DNA API业务

• 合成工艺创新

• DNA as a Servuce

03. Twist的产品线和收入

• 合成基因和工具

• 用于基因编辑的寡核苷酸池

• NGS（新一代基因测序）工具

04. 生物技术领域的创始人与PMF

01.

制造DNA 101

Twist 是一家 DNA 制造公司，因此在介绍它之前，我们需要先了解下DNA是如何制造的。

具体来说，这取决于你是否已经有了一些DNA序列，人们更擅长复制粘贴现存的 DNA，但编写全新的 DNA 序列很难。

复制粘贴已经拥有的 DNA 序列是我们已经大概明白了的事：细胞知道如何做，我们也知道如何利用细胞机器来为我们做这项工作。你会在生物学中发现：人类在借用已经存在的生物工具方面，比建立全新的生物工具方面擅长得多。

有一家公司的起源故事尤其值得了解，基因泰克*。如果你了解过硅谷的历史，可能听说过基因泰克是 "最初的生物技术全垒打"，并帮助巩固了KPCB在20世纪70年代精英风险投资基金的地位。

（*基因泰克由硅谷风险投资家 Robert A. Swanson 和生物化学家 Herbert Boyer 于 1976 年创立，Boyer 被认为是重组 DNA 技术领域的先驱，基因泰克被认为是生命科学产业的起点，后被罗氏集团收购。）

基因泰克公司表明，你可以利用现有的名为 "限制性内切酶"（本质上是分子剪刀）的细胞机器，有选择地从基因组中切出一个基因，将其分离出来，并将该基因植入另一个细胞，在那里它可以运作和复制。这项技术被称为 "克隆"，是分子生物学的一大进步，产出了合成胰岛素等产品。随后几十年的分子生物学进展主要建立在复制-粘贴的基本技术上，以做越来越复杂的事情。

但是如果你想制作一个新的DNA序列呢？从头开始写新的 DNA 序列要困难得多。

这里的挑战，从根本上说，是一个组装问题。输入的是一堆 DNA 碱基——A、C、T和G，可以用化学方法大量生产。输出是由这些字母组成的DNA链，以我们想要的正确顺序进行组装，而且没有模板链可以复制。这个组装过程被称为 "磷酰胺基寡核苷酸合成"。

我们从第一个字母开始，连接到一个像化学试管底部的固体支撑物上，然后通过一系列化学反应来按顺序将一个一个字母挨个连接起来。

首先， "解盖"：用化学方法去除序列顶部的保护帽。然后，第二个化学反应是 "耦合"：通过一个化学反应将第二个字母与第一个字母结合起来。第三个化学反应是 "盖帽"：氧化和保护该序列的顶部，以保持链的完整性，然后把一切都洗掉。最后，从下一个字母重新开始。

这就是制造DNA的基本组装反应。这个反应非常酷，但它也很难，在两个相当可预测的方面：成本和质量控制。

第一个挑战是成本。每当在一个序列上添加一个字母时，接下来有四个化学步骤需要依次进行。因此，当我们考虑成本时，有运行过程的成本，以正确的顺序组装它们（实验室设备，和训练有素的人力），然后是投入本身的成本（ACTG加上其他试剂，使反应进行）。记住，每当你催化一个反应以增加一个字母时，你必须在进入下一个步骤之前洗掉所有的东西。因此，你的大部分投入都被浪费了。

在传统设置中，如果你做的是简洁的化学反应，尽可能少的浪费，并且整个过程相当自动化，你可以把一个基因的起始数量的成本降低到每个字母1美元左右。听起来很便宜，对吗？好吧，一个典型的基因可能由大约几千个字母组成。而在一个典型的设计-建造-测试-重复的序列中，你将会处理数以千计个DNA序列。生物学的大部分工作并不涉及单一的序列，而会同时涉及大量的序列。因此真的很贵。

第二个挑战是错误率。没有一个化学反应是完美的；总有一些错误来自热力学的繁琐。同样，如果你做得非常好，而且你每次添加一个字母的错误率是，比如说，1/10的错误（非常好！），如果你试图合成100个碱基对长的DNA链，这个错误就会增加。一般来说，你要做的序列长度越长，你的错误率就越高。而这是一个大问题：检查错误要花钱，损失产量也要花钱。

因此，有一段时间，DNA 合成很受阻，因为太贵了。这并不是说它特别难；它只是没有规模。你必须是一个成熟的学术实验室或制药公司，才能进行相当数量的合成，即使如此，它也是足够稀缺的，你必须对制造的东西进行定量。不能浪费任何东西，而在你不能浪费材料的情况下，会很难进行创新。

但是，人们凭直觉理解了如何摆脱成本陷阱：如果能够加快化学反应，不是通过使一条寡头链（oligo strand）的合成更便宜和更快，而是通过一次性合成巨大的DNA链阵列，会怎么样？人们尝试了一些花哨的方法来实现这一目标，比如光激活化学，即拿着一整排DNA链，然后通过在特定的位置和序列上照亮和关闭光来选择性地激活化学反应。但后来从另一项更熟悉的技术中找到了灵感：喷墨打印机。

想象一下，如果不是一张纸通过你的打印机，而是有一个二维的链支架阵列，每个链支架上都有DNA序列生长。你可以想象一个喷墨打印机头，里面装满了A、C、T和G，在页面上飞奔，在整个阵列上以微小的、有针对性的化学反应投放数量很少的A，C，T，G。

这很吸引人，有两个明显的原因：首先，如果能喷墨打印巨大的DNA链阵列，就可以对它们进行复用：可以要求100条独特的链，或50条同一种或50条不同的链，或任何你想要的。打印机会打印出你要的东西。第二，如果实验设计正确，化学反应可以用更少的试剂进行，比以前少一到两个数量级。所以你的浪费少了很多，原材料的投入成本也少了很多。这种方法承诺的成本要低得多：每个碱基对支付美分，而不是美元。

不过虽然解决了成本问题，错误率却成了更大的挑战。喷墨打印机的方法不像老式的方法那么可靠。但一些企业开始着手改进这一过程，特别是一家名为安捷伦的公司，他们的一位科学家 Emily LeProust 博士正在破解如何获得这一切的难题：大型定制阵列、长序列、高质量和低价格。他就是后来 Twist 的创始人。

02.

Twist：DNA API业务

2013年，LeProust 离开安捷伦，与联合创始人 Bill Banyai 和 Bill Peck 一起成立了新公司，名为Twist Biosciences。(关于她是否带走专利技术的争议，直到多年后才得到解决）。) 从那时到现在，公司已经有了很大的发展。

合成工艺创新

Twist 开发了一种合成 DNA 的工艺，缩小了将碱基逐步添加到 DNA 单链的反应体积。Twist的竞争对手使用50μL的反应体积，相当于哭泣时一滴眼泪的体积，而Twist使用50-nL的体积，是竞争对手的千分之一。因此，Twist公司可以在一个硅片上合成9600个基因，而传统方法在同样的面积上只能合成一个基因。当每个芯片上可以合成更多的DNA，使用的试剂数量更少，每个基因的合成成本也降低了两到三倍。

经典的基因合成方法使用有96个孔的平面板来合成一个基因。但这种方法使用了大量试剂，而且制造得到的DNA比客户需要的要多。更新一些的方法是依靠在面积很小的平面板上合成较短的DNA序列，虽然前期费用低廉，但这种方法合成得到的DNA太少，而且在在基因组装之前需要做更多的下游工作。相比之下，Twist 的技术在硅片上合成的DNA数量恰好可以满足客户所需求的数量。

Twist通过在一个96孔平面板大小的硅片上塞进10000个纳米孔来实现这种缩减。更妙的是，这样可以在每个纳米孔中制造不同的基因。因此，该硅片相当于10000个96孔板。

在每个纳米孔中，该公司可以合成100种独特的寡核苷酸，最多100个碱基，然后加入酶将这些短的DNA链缝合成一整个基因。

这种廉价、快速的DNA合成技术为研究人员提供了新的可能性。除了基因合成之外，Twist公司的技术还可用于生成复杂的DNA池，用于基因组编辑或创建药物发现库。Twist的合成DNA可以被化学、制药和农业生物技术公司以及学术界使用。

DNA as a Service 

DNA制造是一种服务。Twist公司很擅长这个：他们把喷墨打印机的比喻发挥到极致，这就是硅芯片在制造厂的制造方式。他们一次在硅芯片上打印成千上万的DNA寡核苷序列，错误率非常低。然后把它们包装起来，用邮件全部寄给你。

整个过程需要几天时间，从订单序列进入到高质量的DNA出来。并不只有Twist 一家公司在通过这个技术盈利，还有IDT、GenScript、GeneArt和Genewiz等竞争对手。

就大型平台公司而言，这仍然是一项 "小 "业务，但它正在加速发展：2021财年第三季度，公司收入为3500万美元，毛利率为44%，比前一年的2100万美元（毛利率22%）增长了65%。他们也仍然肯定是作为一家初创公司在运营；他们每季度烧掉4200万美元，最近的股权融资有4亿美元。因此，这是一家绝对在为增长投入资金的创业公司，特别是当他们在波特兰附近建立新的 "未来工厂 "时，将极大地提高他们的DNA合成产量。

这远远超出了 "40法则 "的范围（成长型科技公司的经验法则，同比增长率加上利润率应至少等于40%）。但是，Twist不是一家软件公司, 这是一家必须先投入一大笔钱才能赚钱的生物科技公司。只有在今天这样的折扣率环境下才能建立Twist。

许多股东认为这家公司应该像软件公司一样交易，而不是生物技术公司。(它目前的交易价格是销售额的30倍以上）。) 部分原因是真的相信合成生物学拐点即将到来的可能性，Twist是未来故事的一个看涨期权。部分原因是收入的粘性，严格来说，这不是经常性收入，但也不远了——根据第三季度的财报，在截至 2020 年、2019 年和 2018 年的财政年度，Twist 分别向大约 2,200、1,300 和 700 名客户运送了产品。这三个财年来自回头客的收入百分比均为 97%。

另一个重要原因，是Twist更类似于成长阶段的科技公司，而不是制造公司。因为Twist是一家API企业。

虽然有很多客户在手工订购DNA，在某个实验室里有一个人在 Twist 的网站上订购序列，但这并不是真正的规模化业务。真正的业务是从全部自动化开始的。Twist最好的客户，如Ginkgo Bioworks，正在建立现代生物工厂：这意味着机器做出决定，与其他机器进行交流。（就像API是软件和软件之间的交流）

在这里，理解生物工程和软件工程的一个不同之处是很重要的：生物学家通过大规模的并行尝试来完成事情，比软件工程师要明确得多。当生物工程师对一个新的细胞系进行编程以进行分子工作时，就启动了一个过程，该过程可能会并行加载成千上万的 "构建周期"，我们试图尽可能地将其自动化。这就是为什么Twist是一家API公司如此重要的原因：只有当机器可以在一定的抽象级别以下接管这个过程，并直接相互交谈时，这才是真正的大规模运作。

Twist公司业务的 "第一层"，就是通过API调用进行DNA订购。这是一个好产品。但它只是一个开始，就像 AWS 的EC2（亚马逊的云服务器）一样。就像AWS一样，许多人一开始并没有正确理解和重视它（"它只是向我收取别人电脑上的通用CPU周期？谁会为这个付钱？我们有比它强大1000倍的内部机器！"），很多现有的生物技术人员在推出 Twist 时并不觉得它有多有趣。以下是2015年的一段代表性的引文：

“大规模生产DNA的承诺并没有给生物技术顾问和 BioEconomy Capital 风险基金的总经理 Rob Carlson留下印象。"他说："我不理解这种商业模式”。Carlson对廉价的DNA组装表示怀疑。"所以你可以制造和测试一大堆更多的DNA--但这不是困难的部分，"他争辩说。"这个技术从一个试管的规模到一个工作台的规模再发展至足够商业化的规模，这就是90%的成本。"

例如，对于一家初创公司来说，要围绕生产药品的酵母建立业务，它必须管理装满微生物的巨大罐子。Carlson说，降低最初的DNA制造成本只会给公司带来零花钱。

图为Twist官网上供客户使用的订购平台，客户可以选择具体的产品，例如合成dna，ngs, antibodies, 再根据自己所需要的数量进行订购。

但是 Twist 正在稳步上升到越来越高的抽象层次，因为他们开始追求一些商业大炮：抗体、免疫疗法和其他下一代治疗方法，通过对细胞进行编程而不是老式的治疗方法开发来实现结果。这就是为什么十年后，我们很可能会消费一大批带有Twist DNA的产品，就像今天，我们在消费互联网时不知道哪个云供应商在背后支持什么。

但Twist的真正潜力并不在于改善生物技术的后端。它正在完全改变生物技术的游戏。

03.

Twist 的产品线和收入

Twist 目前提供的产品包括两个主要的产品线，即合成生物学工具和NGS（下一代基因测序）工具，满足客户在各种应用中的不同需求，如合成基因、寡核苷酸池、SARS-CoV-2*工具和DNA库。

合成基因和工具

合成基因是人造的DNA链。客户订购进行广泛的研究，包括化学/材料、食品/农业、治疗学、诊断学、数据存储的产品开发，以及学术研究中大量的新兴应用。几乎所有的研究和开发都需要试验和错误，客户需要许多基因的变体来找到实现其目标的DNA序列。

Twist 提供两类合成基因：质量完美的基因，即克隆基因，放在携带DNA的载体中，以及质量接近完美的基因，即非克隆基因或片段。克隆基因含5000个碱基对，能够让客户直接运用到研究中，标准定价是每个碱基0.09美元；非克隆基因长度不超过1800个碱基对，能满足绝大多数需求，定价是每个碱基对0.07美元。

用于基因编辑的寡核苷酸池

CRISPR是一种基因编辑工具，在药物研发方面的发展很快，正在促进市场对寡核苷酸池*的需求增长。研究人员可以进行CRISPR基因编辑，通过编辑，使DNA位置沉默（这个过程在细胞的DNA中的一个特定位置产生错误，使该位置无法使用，换句话说就是沉默）。通过研究沉默区域和表型变化之间的关系（疾病变得更糟或更好），研究人员可以找到对疾病重要的基因组区域并确定治疗的目标。

与标准寡聚物池类似，Twist 提供用于CRISPR筛选的寡聚物池，具有多样化和可定制的规格，包括从几百个寡聚物到超过一百万的池子大小。通过在单个硅芯片上生产的寡聚物，研究人员可以编辑多达1,000,000个DNA位置。我们目前提供用于CRISPR筛选的寡核苷酸池，长度达300个核苷酸，每个寡核苷酸允许有两个引导RNA。因此，以前研究人员可以一次研究一个区域，有了创建双导引RNA池的能力，现在有能力同时研究两个区域，这有可能扩大对一个特定目标或疾病以及潜在生物学的了解。

*寡核苷酸池 是一个多样化的寡核苷酸集合，允许精确设计和合成数千个用户定义的序列，可用于高通量筛选实验，以识别新的基因突变、优化蛋白质结构和功能，或用于药物发现。

NGS（新一代基因测序）工具

在 DNA 合成平台的基础上，Twist 专注于解决对更好样品制备产品的需求，以改善测序工作流程，提高测序准确性，并降低测序成本。利用硅基DNA合成平台，Twist能够合成感兴趣的序列。在目标富集过程中，合成DNA探针 "富集"，或通过与样品中感兴趣的序列结合进行杂交，以分离和物理提取目标DNA片段。

Twist 的NGS产品主要用于各种适应症的诊断测试，如SARS-CoV-2和癌症的液体活检，群体遗传学和生物标志物的研究，转化研究，微生物学和应用市场。客户主要是诊断公司和医院、研究机构、农业生物技术公司，以及为广泛的应用进行诊断测试的消费者遗传学公司。

Twist 的收入来自合成基因、寡核苷酸库、NGS 工具和 DNA 库的销售。

在2021年公司第三季度的财报中写道：

截至2021年6月30日的三个月里，收入从去年同期的 2120 万美元增加到 3500万 美元。在截至2021年6月30日的三个月里，我们运送了10.7万个基因，比去年增长了28%，这是因为客户群增加，国际增长，以及在2020年12月推出包括 Clonal ready 基因片段的新产品。

DNA和生物制药收入的增长主要由于对制药公司的抗体发现服务。NGS工具收入增长的主要原因是更大的客户群采用了产品。

所有的部门都在同比增长，第二季度医疗业务收入为1740万美元，2020年同期为860万美元，增长102% 这一增长反映了NGS工具、DNA和生物制药库以及合成基因的增长。

我们在欧洲、中东和非洲地区的国际收入为1270万美元，亚太地区为310万美元，2020年同期分别为640万美元和120万美元。这反映了对区域商业组织的投资。

04.

生物技术领域的创始人与PMF

那么，从总体上看，Twist 公司所有的真正意义是什么？这不仅仅是DNA即服务，或者他们的DNA 库业务。它的机会是在生命科学公司的启动和成长过程中催化一个世代的转变。

每一个复杂的生态系统和每一个组织模式都是从一个起源晶体开始的。而这个起源晶体的细节——它到底是如何开始的，它看起来像什么，什么是有效的，以及为什么——成为一个模板，被一代代地复制，直到某个时候，甚至没有人知道他们在复制什么。

我们的现代软件业就是这样开始的，"叛徒八人组 "离开肖克利半导体公司，创立了飞兆半导体公司，随后又创立了英特尔公司。这些公司的诞生源于一种理解——在两位创始人鲍勃-诺伊斯和戈登-摩尔以及一位投资者阿瑟-洛克之间——即创始人是企业的资本。这在当时是一个比今天的人能够真正理解的更激进的想法，它为如何建立创始人领导的、可由风险投资支持的公司建立了一个模型。今天，整个创业行业都是围绕着创始人这一稀缺资源展开的。

但生物技术不是这样。生物技术有一个不同的起源故事，我们之前提到过。基因泰克公司是由一个实验室的科学家（Herbert Boyer）和一个风险资本家（Bob Swanson）之间的合作成立的，前者的工作是科学，后者的工作是商业化。此后，几乎所有的生物技术创业公司都遵循类似的模式。生物技术并不像软件那样有 "创始人 "的单一概念：有科学家，由首席研究员领导，其工作是降低技术风险；有管理层，其工作是商业开发。

有很多原因导致生物技术科学家+管理层的设置方式演变：不同的风险状况，不同的成本，围绕科学研究 "纯粹性 "的文化态度，以及一般的 "我们塑造我们的工具，他们也塑造我们的未来 "的机制。一旦生物技术风险投资公司学会了如何以这种方式为赌注融资，那么赌注就变成了这种方式。但是，这种分离带来了巨大的隐性成本：它从一开始就几乎排除了创始人打造尚不存在的产品-市场契合的可能性。

这就是为什么你唯一听说过的生物技术公司，很可能是做治疗的。如果你正在制造一种阿尔茨海默氏症药物，你不需要精心设计产品-市场契合度；它要么通过试验，要么不通过。你不需要一个创始人来开发药物。但如果你想制造全新的东西，你确实需要一个创始人。

直到最近，生物技术行业的问题是，没有真正的途径来成为创始人。你的启动成本很高，唯一的途径是以实验室和风险投资资金开始，并遵循生物技术所知道的久经考验的商业分拆模式。

这就是为什么像Twist这样的公司是如此重要。他们使成为创始人更容易，并为建设者打开了大门。Tony Kulesa 几周前写了一篇很棒的文章，叫做《生物技术的未来是创始人主导的》，其中完美地强调了正在发生的事情：生物技术终于围绕着一种由软件世界开创的方式而重新定位。这个世界不是由科学家和管理团队管理的：而是由创始人和开发者管理的。

几年前，Twilio有一个广告活动。"问你的开发者！" 如果你看看Twilio、Stripe、Plaid等公司，以及其他了不起的API公司，从一开始理解它们的正确方式就是。"他们让创始人和开发者更有生产力"。 他们可以更快地尝试一些东西，他们可以更快地形成产品与市场的匹配。

这就是Twist为生物创始人、生物工程师和整个生物创业社区所做的事情。他们是你起步时的DNA云基础设施，是你寻求产品市场契合度背后的沉默伙伴，也是与你一起发展扩大的生物工具工厂。Twist正在成为少数几家为生物学家打开建设之门的公司之一。在21世纪，我们许多最大的问题不能以数字方式解决；它们必须通过物理物质来解决，并为我们如何很好地建造周围的世界找到新的上限。我真的想不出有多少公司具有比这更重要的使命。

Reference

https://alexdanco.com/2021/09/26/twist-biosciences-the-dna-api/

https://www.twistbioscience.cn/

公司历年财报

Twist: Async messaging for the flexible future of work

https://twist.com

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