老靶点新视角：HER2不同表位在创新药研发中的作用

HER2（human epidermal growth factor receptor 2）是一个发现较早的致癌基因，1984年被Schechter等发现；1998年曲妥珠单抗（Trastuzumab）FDA获批，用于HER2强阳性乳腺癌的治疗；再到2007年GSK首个小分子拉帕替尼（Lapatinib）批准上市；2012年第二个HER2抗体罗氏开发的帕妥珠单抗（Pertuzumab）批准上市；2013年第一个ADC药物T-DM1（trastuzumab emtansine）上市；接着相继有一系列小分子、生物类似药批准上市；2019年阿斯利康和第一三共的ADC药物DS-8201获得批准将HER2靶点ADC推向了新的高潮，特别是在今年的ASCO大会上DS-8201表现出了在HER2低表达乳腺癌患者中的治疗潜力，更是成为了HER2靶点研发的一大里程碑事件。

图1 HER2靶向药物发现的进展

HER2靶点结构与通路

HER2是一种185kDa跨膜糖蛋白，属于人表皮生长因子受体家族（ErbB家族），该家族由EGFR、HER2、HER3和HER4四个高度同源的蛋白成员组成，控制细胞生长、存活分化和迁移。与其他RTK一样，HER受体是由三个结构域组成：胞外配体结合域（ECD）、短跨膜区和胞内酪氨酸激酶结构域。HER受体的ECD由四个Domain（I-IV）组成。Domain II和IV参与同源和异源二聚化，而Domain I和III具有与配体结合的能力。

与其他三个成员不同的是，HER2本质上是一种孤儿受体，缺乏特异性配体，是唯一一个可以与其他成员形成二聚体，导致细胞质结构域中的酪氨酸激酶残基磷酸化，从而激活磷脂酰肌醇三磷酸激酶 (PI3K) 和丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 等信号通路，从而触发调节细胞增殖和存活信号通路的受体。

图2 HER2的胞外配体结合域示意图

图3 HER受体和下游信号通路

HER2靶点与疾病关系

目前人们已经发现，HER2蛋白的异常表达与多种肿瘤的发生发展和不良预后密切相关。例如，在大约20%的乳腺癌（HER2阳性乳腺癌）中，HER2过度表达，并且与更具侵袭性的疾病和不良预后有关。另外，HER2过表达、扩增和突变也在多种其他实体瘤得到确认，包括胃癌和胃食管交界处（GEJ）癌、胆道癌（BTC）、结直肠癌（CRC）、非小细胞肺癌（NSCLC）和膀胱癌等，发病率从子宫癌的>50%到NSCLC的2%左右不等。不过，目前在HER2靶点上研究最多的方向还是用于乳腺癌治疗。

图4 HER2在多种肿瘤类型中存在变异

HER2靶点上市药物

目前，获得国内外药监部门批准的针对HER2的靶向药主要有3大类：

第一类是针对细胞内激酶部分的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），包括拉帕替尼、来那替尼、图卡替尼等；

第二类是针对细胞外部分的大分子单克隆抗体，包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、伊尼妥单抗等；

第三类是抗体药物偶联物，如恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、Trastuzumab Deruxtecan （DS-8201）、维迪西妥单抗等；

图5 HER2靶向治疗药物的作用机制

表1 已上市HER2靶点的药物

数据来源：cortellis

HER2靶点不同表位的药物开发

前面有提到，HER2包括三个结构域：胞外配体结合域（ECD）、短跨膜区和胞内酪氨酸激酶结构域，其ECD共630个氨基酸，包含4个Domain（Domain I–IV）。经大量研究发现，抗体与HER2不同的Domain结合后，发挥作用的机理和生物学功能不完全相同，这也给了HER2靶点新的开发思路。

例如HER2靶点经典的曲妥珠和帕妥珠单抗所结合的Domain就不同，曲妥珠单抗通过与HER2的细胞外近膜的ECD4结合，导致HER2信号传导抑制；帕妥珠单抗与HER2的ECD2结合，阻止与HER2和HER3的同源二聚化和异源二聚化。当曲妥珠与帕妥珠联合用药时，可以通过双重阻断HER2信号产生协同作用，达到比单个抗体更好的疗效。

图6 曲妥珠和帕妥珠单抗结合区域示意图

针对HER2 ECD 不同Domain作用不完全相同的思路，临床上已有企业开始研发HER2的双表位双抗。如Zymeworks 公司开发的III期双抗项目Zanidatamab，它是与HER2 ECD2和ECD4结合，目前美国FDA已经授予了Zanidatamab 突破性疗法认定，及治疗胆管癌、胃癌和卵巢癌的孤儿药资格，多项临床试验均在进展中，已公布的临床试验结果来看，Zanidatamab 表现出了积极疗效，且总体耐受性良好。类似的针对ECD2和ECD4进行双表位双抗开发还有康宁杰瑞KN026、天广实的MBS301、轩竹生物的KM257等。

图7 Zanidatamab的作用机制

除了ECD2和ECD双表位双抗思路，三生国健针对HER2的ECD3进行了新的尝试，开发的新抗体612（19H6-Hu）已进入临床，该抗体特异性结合于HER2 ECD3区域，与曲妥珠单抗、帕妥珠单抗都不交叉，而且它的生物学功能也和曲妥珠单抗、帕妥珠单抗不完全一样，612对EGFR也有抑制作用，与曲妥珠单抗合用时对p-ERK 1/2细胞增长途径有抑制作用，与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗三个抗体合用还可以抑制AKT通路，这一点有利于新型联合疗法的设计，对临床上病人选择不化疗或者化疗不耐受的情况提供了多一种选择。

图8 612（19H6-Hu）结合于HER2 ECD3区域

距HER2基因首次发现已近40年，随着科学研究和技术的进步，HER2单抗、小分子、ADC、CAR-T等各具特色的新型药物仍在不断涌现。临床疗效的一次次的突破似乎告诉我们HER2的功能远不止于此。现在对于HER2靶点表位的研究也已经在路上，期待它们能够早日走向临床，创造更大的价值，为一些晚期或难治性的肿瘤患者带来新的治疗方案。（本文作者：三生前沿）

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