临床试验是确定新疗法的有效性和安全性必不可少的重要手段。近些年来随着疾病和治疗机制研究的不断深入，肿瘤领域的临床试验层出不穷，其中有不少研究一经问世即以其优异的研究结果而熠熠发光，或立即被纳入指南，或试验药快速获批适应症，改变了该领域的全球临床实践，不断被后续研究者借鉴和引用……今天，DeepMed数据库为您盘点迄今为止被引次数最高的10项肿瘤领域临床试验文献，他们的发表时间从2005年横跨至2016年，涉及化疗、靶向、免疫领域，涵盖肺癌、肝癌、结直肠癌、黑色素瘤、神经系统肿瘤……接下来，让我们学习这些经典研究，同时致敬研究背后辛勤付出的研究者、申办方和受试者们。因为你们的存在，肿瘤治疗结局得到了翻天覆地的变化，更多的肿瘤患者治疗将充满希望。向他们致敬！
备注：本文数据引用自DeepMed数据库后台AI数据工坊cScout的统计结果，汇总肿瘤领域临床试验相关文献，纳入自发布以来总被引次数最高的文献共10篇，按次数降序排列。如有问题，欢迎留言补充。关于DeepMed数据库的介绍及试用渠道，请查看文末。
No1：EORTC-NCIC 26981-22981研究（放疗同步替莫唑胺及辅助替莫唑胺治疗胶质瘤）原标题：Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma【1】期刊及发表时间：N Engl J Med. 2005 Mar 10;352(10):1533-4406.通讯作者：Roger Stupp 瑞士洛桑大学和沃杜瓦大学中心医院PMID: 15758009 NCT：00006353图：研究首页截图（来源：NEJM）
EORTC-NCIC 26981-22981研究（简称EORTC-NCIC研究）是一项由欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）和加拿大国家癌症研究院临床试验组（NCIC）共同发起的全球多中心、随机III期临床试验，旨在针对新诊断胶质母细胞瘤（WHO分级IV星形母细胞瘤，PS评分≤2）的患者，以1:1随机分配，给予单独标准放疗，或放疗联合替莫唑胺后序贯6周期替莫唑胺辅助治疗。该研究自2000年开始，共招募患者575人，主要终点是OS（总生存）。2005年，其2年生存分析结果发表于《新英格兰医学杂志（NEJM）》，即为此被引次数Top1的文章。同年FDA批准替莫唑胺联合放疗并维持治疗新诊断成人胶质母细胞瘤患者，后于2009年发表其5年生存分析结果于《柳叶刀肿瘤学（Lancet Oncol）》，也是此次统计中被引次数Top10的文章（见下文）。图：EORTC-NCIC研究临床试验里程碑（来源：DeepMed数据库）2005年发表于NEJM的研究结果显示：573名患者中位年龄56岁，84%经历肿瘤减灭手术，中位随访28个月。主要终点方面，放疗联合替莫唑胺组的中位OS为14.6个月，放疗组为12.1个月，联合治疗降低了37%的死亡风险（HR 0.63，95%CI 0.52-0.75，p＜0.001）。两组的2年OS率分别为26.5%和10.4%，中位PFS（无疾病进展生存期）为6.9个月和5.0个月。放疗+替莫唑胺联合治疗在大多数预设亚组都有生存获益，除了接受了活检的亚组和全身状态差的亚组。3-4级AEs（不良反应）方面，联合替莫唑胺组的血液系统毒性反应发生率为7%，放疗组未观察到。非血液系统AEs常见为疲劳（33% vs. 26%）。图：EORTC-NCIC研究结果（来源：DeepMed数据库）研究结论：在新诊断的胶质母细胞瘤患者放疗方案中加入替莫唑胺，有明显的临床获益和生存获益，且毒性作用小。基于此研究，2005年3月15日，FDA批准替莫唑胺用于新诊断成人胶质瘤患者，用于联合放疗及后续辅助治疗。2007年，该药获批我国脑胶质瘤适应症。该证据也以高级别证据被纳入国内外脑胶质瘤治疗指南。魔方点评：近年来原发性恶性脑肿瘤发生率逐年递增，胶质瘤占所有脑部肿瘤的30%~40%，占脑部恶性肿瘤的80%左右，具有高复发率、高病死率的特点。自20世纪80年代到在该研究结果出现的近30年内，脑胶质瘤的治疗格局和远期预后都几乎没有变化，大量的III期研究都以阴性结果失败告终。替莫唑胺是一种烷化剂，在体内可自发降解产生活性代谢物MTIC而产生抗肿瘤作用。这项研究显示，替莫唑胺联合放疗较单纯放疗相比能降低37%的死亡风险，且在大多数预设亚组都有生存获益，可以说为这种“最恶“肿瘤患者带来了“黎明的希望”。为何这项研究能改变近30年来脑胶质瘤的治疗格局？在同期评述中专家指出3点原因：首先，纳入人群相对偏年轻，体能状态更好，手术率更高，其次，替莫唑胺的药效强且安全性很好，不良反应发生率极低，另外，研究中创新性地将替莫唑胺与放疗同时应用，对预后提升起到了重要作用。NO2：NCT00094653研究（伊匹木单抗用于转移性黑色素瘤患者研究）原标题：Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma【2】期刊及发表时间：N Engl J Med. 2010 Aug 19;363(8):1533-4406.通讯作者：F Stephen Hodi 美国Dana-Farber癌症研究所PMID: 20525992 NCT：00094653NCT00094653研究是一项多中心、随机、前瞻性、双盲平行对照的III期临床试验，旨在针对经过一线治疗的III-IV期HLA A*0201阳性的转移性黑色素瘤患者，按照3:1:1的比例，随机分配至3组：伊匹木单抗联合gp100肽疫苗组、伊匹木单抗组、gp100肽疫苗组，评估各组的有效性和安全性。主要终点为OS。研究自2004年开始招募，共招募676人入组，2010年研究结果首次发表于NEJM。
图：NCT00094653研究临床试验里程碑（来源：DeepMed数据库）研究结果显示：伊匹木单抗联合gp100组、伊匹木单抗组、gp100组的中位OS分别为10.0、10.1和6.4个月。与gp100组相比，伊匹木单抗组其死亡风险下降34%（HR 0.66，P=0.003）。伊匹木单抗联合或单独治疗组的3/4级AEs发生率为10%-15%，gp100组发生率为3%。在中位PFS方面，三组无显著统计学差异。伊匹木单抗对总生存期的影响与年龄、性别、基线血清乳酸脱氢酶水平、疾病的转移阶段以及接受或未接受既往白细胞介素2治疗无关。研究结论：与单独使用 gp100 相比，伊匹木单抗联合或不联合 gp100 肽疫苗均可提高既往接受过治疗的转移性黑色素瘤患者的总体生存率。不良事件可能是严重、持久的，但大多数都可以通过适当的治疗来逆转。基于该研究，2011年，伊匹木单抗被FDA批准用于无法手术切除或转移性黑色素瘤的治疗。伊匹木单抗也因此被纳入NCCN指南黑色素瘤的二线治疗方案。图：伊匹木单抗获批适应症（来源：DeepMed数据库）魔方点评：2018年，美国得克萨斯大学的詹姆斯·艾利森以其针对全人源化细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）免疫检查点疗法的发现而荣获了诺贝尔生理学或医学奖，而伊匹木单抗则正是这一疗法的首个代表药物。2010年这篇NEJM的研究一经发表，成为了首个肿瘤患者应用免疫治疗获得生存获益的临床试验，堪称肿瘤治疗历史的里程碑事件。从研究结果上看，伊匹木单抗不仅能将中位生存期提升4个月，更重要的是，其中的一些早期入组应用伊匹木单抗的患者在研究发表前，已持续存活6年以上，显示出免疫治疗长期持久的治疗效果。伊匹木单抗也因此成为全球首个获得监管机构正式批准的免疫治疗药物。自此之后，针对免疫检查点相关的疗法席卷全球，开启了肿瘤免疫治疗的新时代。
NO3：NCT00730639研究（抗PD-1抗体纳武利尤单抗治疗癌症患者的有效性、安全性及免疫相关性）原标题：Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer【3】期刊及发表时间：N Engl J Med. 2012 Jun 28;366(26):1533-4406.通讯作者：Suzanne L Topalian 美国John Hopkins大学Sidney Kimmel综合癌症中心PMID: 22658127 NCT：00730639NCT00730639研究是一项单臂、多中心、开放、篮式I期临床研究，旨在针对进展期黑色素瘤、非小细胞肺癌、去势抵抗性前列腺癌、肾癌、结直肠癌的患者，每2周给予PD-1抗体BMS-936558（纳武利尤单抗）0.1-10mg/kg，最多12周期直至疾病进展或完全缓解。该研究自2008年启动，共招募296名患者，2012年该研究正式发表于NEJM，后于2014年于JCO更新其黑色素瘤组的结果，2019年于JAMA Oncol公布其总体5年生存分析结果。研究结果显示：3/4级药物相关AEs发生率为14%，出现3例因肺毒性导致的死亡。非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾癌的累积客观缓解率为18%、28%和27%。31名疾病缓解的患者中，20名缓解持续时间超过1年以上。此外，经组织学检测发现，PD-L1阳性的患者中36%出现客观缓解，而PD-L1阴性患者无人缓解。研究结论：抗PD-1抗体在非小细胞肺癌、黑色素瘤和肾癌患者中有大约20%-25%的客观缓解率，副作用似乎不阻碍其后续应用，且初步提示PD-L1表达或与疗效相关。魔方点评：与詹姆斯·艾利森教授发现CTLA-4同时期，日本的本庶佑教授发现了T细胞上的另一个刹车分子PD-1，也因此与艾莉森教授共同荣获2018诺贝尔生理学或医学奖。随后，经过一系列漫长的药物筛选和研发，纳武利尤单抗因此诞生。在这项研究中，纳武利尤单抗在非小细胞肺癌、黑色素瘤和肾癌中都展现出了一定的客观缓解率，并且不少患者持续时间超过1年。同期述评中指出，这是“过去30多年来免疫疗法在癌症治疗领域的最好成绩”。次年，《科学》杂志将癌症免疫疗法列为“年度科学突破”。
NO4：SHARP研究（索拉非尼治疗进展期肝细胞癌）原标题：Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma【4】期刊及发表时间：N Engl J Med. 2008 Jul 24;359(4):1533-4406.通讯作者：Josep M Llovet 巴塞罗那临床肝癌研究组PMID: 18650514 NCT: 00105443SHARP研究是一项北美和欧洲多中心、随机、双盲、平行对照III期临床试验，主要纳入未经治疗的Child-Pugh A级进展期肝细胞癌患者，以1:1随机入组，给予索拉非尼（400mg，2次/天）或安慰剂治疗，主要终点为OS和疾病症状进展时间。研究自2005年开始招募患者，共入组602人，2008年其2次中期分析研究结果发表于NEJM，后分别于2012年和2017年更新结果于J Hepatol。图：SHARP研究临床试验里程碑（来源：DeepMed数据库）研究结果显示：索拉非尼组的中位OS为10.7个月，安慰剂组为7.9个月，前者显著延长了31%的生存率（HR 0.69，95% CI 0.55-0.87，P＜0.001）。与安慰剂对照相比，索拉非尼对所有预设的亚组均存在总生存获益。两组的疾病症状进展时间分别为4.1个月和4.9个月，无显著差异。影像学进展时间分别为5.5个月和2.8个月，有显著差异。索拉非尼组最常见的副作用包括腹泻、体重减轻，手足皮肤反应和低磷血症。图：SHARP主要研究结果总结（来源：DeepMed数据库）研究结论：对晚期肝细胞癌患者，相比安慰剂，索拉非尼的mOS及基于影像学的进展期延长近3个月，安全性可控。基于此研究，2007年FDA及EMA均快速批准索拉非尼用于不可切除肝细胞癌的治疗。魔方点评：索拉非尼是第一个作用于Raf激酶的口服多激酶抑制剂，能够同时影响肿瘤细胞信号系统及肿瘤血管系统。2005年12月，索拉非尼被批准用于晚期肾细胞癌的治疗，成为10多年来第1个被获批的治疗晚期肾癌的新药。同时，索拉非尼应用于其他癌种的研究相继开展。直至2007年，晚期肝癌一直都缺乏有循证学强证据的有效治疗方案。SHARP研究则首次填补了这一领域一线治疗的空白。至此，晚期肝癌的治疗终于进入靶向时代。
NO5：CheckMate-057研究（纳武利尤单抗对比多西他赛治疗进展期非鳞状非小细胞肺癌）原标题：Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer【5】期刊及发表时间：N Engl J Med. 2015 Oct 22;373(17):1533-4406.通讯作者：Hossein Borghaei 美国Fox Chase癌症中心PMID: 26412456 NCT: 01673867CheckMate-057研究是一项随机、开放、平行对照、前瞻性III期临床试验，主要针对经铂类为基础的化疗治疗后进展的IIIB-IV期非鳞状非小细胞肺癌患者，1:1随机入组，应用纳武利尤单抗（3mg/kg，每2周1次）或多西他赛（75mg/m2，每3周1次）。主要终点为OS。研究自2012年开始招募患者，共入组792人，2015年研究结果正式发表于NEJM，后2017年及2021年均在JCO上更新了后续分析结果。图：CheckMate-057临床试验里程碑（来源：DeepMed数据库）研究显示：纳武利尤单抗组中位OS为12.2个月，多西他赛组为9.4个月，前者显著降低了27%的死亡风险，HR 0.73，95%CI 0.59-0.89，p=0.002。纳武利尤单抗组和多西他赛组的1年OS率分别为51%和39%，18个月OS率分别为39%和23%。疾病缓解率分别为19%和12%，有显著统计学差异（P=0.02）。尽管两组的PFS没有显著区别，但纳武利尤单抗组的1年PFS率显著高于多西他赛组（19%和8%）。以PD-L1 TPS评分（≥1%, ≥5%, and ≥10%)区分不同亚组发现，各组中纳武利尤单抗的疗效均优于多西他赛。纳武利尤单抗组的3-4级AEs发生率为10%，而多西他赛组为54%。图：CheckMate-057研究结果（来源：DeepMed数据库）研究结论：对一线铂类化疗进展的晚期非鳞状NSCLC患者，纳武利尤单抗较多西他赛治疗更能延长总生存期。基于该研究，2015年，FDA批准纳武利尤单抗用于转移性非鳞状非小细胞肺癌的二线治疗。魔方点评：这项研究与CheckMate-017研究一起，属于免疫治疗在非小细胞肺癌治疗领域的“开山之作”，具有重要里程碑意义。两者均于2012年启动，探讨纳武利尤单抗对比多西他赛治疗经一线化疗失败的转移性非鳞状（CheckMate-057）和鳞状（CheckMate-017）非小细胞肺癌。两项研究均在2015年发表于NEJM并因此获批相应治疗适应症。2021年，这两项研究的5年生存结局正式发表，首次揭示了晚期非小细胞肺癌患者应用免疫治疗的5年预后情况，显示：纳武利尤单抗组和多西他赛组的5年OS率分别为13.4%和2.6%，5年PFS率分别为8%和0%，提示纳武利尤单抗与多西他赛相比继续显示出长期的生存获益。
NO6：KEYNOTE-016研究（抗PD-1抗体治疗错配修复缺陷型肿瘤）原标题：PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency【6】期刊及发表时间：N Engl J Med. 2015 Jun 25;372(26):1533-4406.通讯作者：Dung T Le 美国John Hopkins大学Sidney Kimmel综合癌症中心PMID: 26028255 NCT: 01876511KEYNOTE-016研究是一项非盲、非随机、篮式II期临床试验，主要探讨对于错配修复缺陷（dMMR）或无错配修复缺陷（pMMR）的转移性癌症患者（包括结直肠癌及非结直肠癌），应用帕博利珠单抗（10mg/kg，每2周）的有效性和安全性。主要终点包括免疫相关客观缓解率（ORR）及20周免疫相关PFS率。研究于2013年开始启动，共入组113人，2015年正式发表于NEJM，2017年研究结果更新于Science。图：KEYNOTE-016研究临床试验里程碑（来源：DeepMed数据库）研究显示：dMMR和pMMR结直肠癌患者中，其免疫相关ORR分别为40%和0%，20周免疫相关PFS率分别为78%和11%。dMMR结直肠癌患者的中位PFS和OS未达到，而pMMR结直肠癌的中位PFS和OS分别为2.2个月和5.0个月。dMMR非结直肠癌患者的预后结局与dMMR结直肠癌患者相似。常见的不良事件包括皮疹或瘙痒（24%），甲状腺炎、甲状腺功能减退或垂体炎（10%），无症状胰腺炎（15%）。甲状腺功能异常仅局限于dMMR的患者。图：KEYNOTE-016研究结果（来源：DeepMed数据库）研究结论：dMMR是预测帕博利珠单抗临床获益的一个重要分子标志。基于此研究和其他与MMR相关的研究，2017年FDA批准帕博利珠单抗用于治疗无法切除或转移性MSI-H/dMMR成人或儿童肿瘤患者。魔方点评：在2012年NEJM发表的纳武利尤单抗治疗癌症患者的有效性、安全性及免疫相关性研究（即NO2被引次数的文献，见上）中，研究者发现，33名结直肠癌患者中只有1名患者接受免疫治疗后出现疾病缓解，这一比例远低于如非小细胞肺癌、黑色素瘤和肾癌，原因何在？后续研究发现，这名患者正是存在错配修复缺陷，而dMMR肿瘤不仅体细胞突变次数和新抗原数远高于pMMR，且存在大量淋巴细胞浸润，前期研究均显示这样的肿瘤组织更容易对PD-1阻断产生反应。为了验证PD-1单抗对dMMR肿瘤的杀伤作用，KEYNOTE-016研究因此诞生。这个研究不仅开启了免疫检查点抑制剂在dMMR泛癌种当中的应用，同时将肠癌的免疫治疗根据错配修复缺陷的状态分为2种不同的结局，开启了肠癌免疫治疗的“大门”。
NO7：KEYNOTE-024研究（帕博利珠单抗对比化疗治疗PD-L1阳性非小细胞肺癌）原标题：Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer【7】期刊及发表时间：N Engl J Med. 2016 NOV 10;375(19):1533-4406.通讯作者：Martin Reck 德国肺癌研究中心PMID: 27718847 NCT: 02142738KEYNOTE-024研究是一项多中心、随机、开放、平行对照III期临床试验，针对PD-L1表达≥50%且未经治疗的IV期非小细胞肺癌患者（无EGFR或ALK突变），应用帕博利珠单抗（200mg每3周）或化疗，对比其有效性和安全性。主要终点为PFS。研究自2014年开始招募，共入组305人，2016年正式发表于NEJM，2019年和2021年分别于JCO上公布了更新结果。图：KEYNOTE-024研究临床试验里程碑（来源：DeepMed数据库）研究发现：帕博利珠单抗组的中位PFS为10.3个月，化疗组为6.0个月，帕博利珠单抗显著降低50%的疾病进展或死亡风险，HR 0.50，95% CI 0.37-0.68，P＜0.001。两组的6个月预计OS率分别为80.2%和72.4%，疾病缓解率分别为44.8%和27.8%，均有显著差别。化疗组中位缓解时间为6.3个月，帕博利珠单抗组未达到（1.9+至14.5+个月）。3-5级AEs发生率两组分别为26.6%和53.3%。图：KEYNOTE-024研究结果（来源：DeepMed数据库）研究结论：对于PD-L1≥50%的晚期NSCLC患者，相比一线铂类化疗，帕博利珠单抗一线治疗可显著延长无进展生存期和总生存期，且不良事件发生率较低。基于该研究，2016年FDA批准帕博利珠单抗用于PD-L1高表达且无EGFR/ALK突变的转移性NSCLC患者的一线治疗。魔方点评：如果说CheckMate-057和CheckMate-017研究开启了免疫治疗在NSCLC领域的应用之“门”，那么KEYNOTE-024研究则吹响了免疫治疗进军NSCLC一线治疗的“号角”。自该研究开始，免疫治疗改变了整个NSCLC晚期患者的生存状态。2020年，ESMO大会上公布了KEYNOTE-024研究5年长期随访结果，这也是首次报道晚期NSCLC一线免疫治疗5年疗效。结果显示，帕博利珠单抗组的5年OS率较化疗组提升近1倍（31.9%比16.3%），中位OS延长近13个月（26.3个月比13.4个月），且帕博利珠单抗的不良反应明显低于化疗组。这一结果更加力证目前免疫治疗已取代化疗成为晚期NSCLC治疗的基石。
NO8：CheckMate-017研究（纳武利尤单抗对比多西他赛治疗进展期鳞状非小细胞肺癌）原标题：Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer【8】期刊及发表时间：N Engl J Med. 2015 Jul 09;373(2):1533-4406.通讯作者：Julie Brahmer 美国John Hopkins大学Sidney Kimmel综合癌症中心PMID: 26028407 NCT: 01642004CheckMate-017研究与CheckMate-057研究（即No5被引次数的文献，见上）的方案设计非常类似，堪称“姊妹研究”，均于2012年启动，探讨纳武利尤单抗对比多西他赛在非小细胞肺癌二线治疗中的疗效和安全性，均为多中心随机非盲前瞻性III期临床试验。两者的主要不同点在于人群选择：前者是鳞状非小细胞肺癌，后者是非鳞状非小细胞肺癌。图：CheckMate-017研究临床试验里程碑（来源：DeepMed数据库）研究结果显示：纳武利尤单抗组的中位OS为9.2个月，多西他赛组为6.0个月，纳武利尤单抗降低了41%的死亡风险，HR 0.59，95%CI 0.44-0.79，P＜0.001。纳武利尤单抗和多西他赛组的1年OS率分别为42%和24%，缓解率分别为20%和9%，均有显著差异。两组的中位PFS分别为3.5个月和2.8个月，HR 0.62，95% CI 0.47-0.81，P＜0.001。纳武利尤单抗的疗效与PD-L1表达无关。两组的3/4级治疗相关AEs分别为7%和55%。图：CheckMate-017研究结果（来源：DeepMed数据库）研究结论：对于既往接受过治疗的晚期鳞状NSCLC患者（无论PD-L1的表达水平如何），和多西他赛相比，纳武利尤单抗治疗提高了总生存期、有效率以及无进展生存期。基于该研究，2015年9月，FDA批准纳武利尤单抗治疗经铂类化疗进展的转移性鳞状非小细胞肺癌。魔方点评：2015年可谓是非小细胞肺癌免疫治疗的“元年”。7月NEJM发表CheckMate-017研究，10月发表CheckMate-057研究。两研究结果一出，FDA均快速批准了其适应症，开启了非小细胞肺癌免疫治疗的新格局。
NO9：NCT00729664研究（抗PD-L1抗体在进展期癌症患者中的安全性和有效性）原标题：Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer【9】期刊及发表时间：N Engl J Med. 2012 Jun 28;366(26):1533-4406.通讯作者：Julie Brahmer 美国John Hopkins大学Sidney Kimmel综合癌症中心PMID: 22658128 NCT: 00729664NCT00729664研究是一项多中心、单臂、开放、篮式I期试验，主要探讨抗PD-L1抗体BMS-936559（后终止研发）治疗进展期癌症——非小细胞肺癌、黑色素瘤、结直肠癌、肾癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌的疗效与安全性。研究自2012年启动，共入组207名患者，同年研究即发表于NEJM。BMS-936559的中位治疗时间为12周，研究结果显示：3/4级治疗相关AEs发生率为9%，不同癌种的ORR率在6%-17%之间，24周时的疾病稳定率在12%-41%之间。研究结论：PD-L1抗体能够在部分肿瘤中（包括非小细胞肺癌）显示出一定的疾病缓解及稳定的作用，进一步证实了PD-1和PD-L1通路是重要的肿瘤治疗靶点。魔方点评：这篇研究与NCT00730639研究（纳武利尤单抗治疗癌症患者的有效性、安全性及免疫相关性，No3高引次数的文献）是在NEJM同一期发表，研究方法类似，探讨不同癌症对免疫治疗的疗效。尽管研究证实抗PD-L1抗体BMS-936559具有一定的抗肿瘤疗效，但遗憾的是后续因经费不足而停止研发。虽然药物后续无法应用于临床实践，但作为PD-L1相关药物的“开山之作”，这篇研究结果仍然有重要的意义。自此之后，PD-L1抑制剂也在肿瘤免疫治疗领域大放异彩。
NO10：EORTC-NCIC研究（放疗联合同步辅助替莫唑胺对比单纯化疗治疗胶质母细胞瘤的随机III期研究5年生存分析）原标题：Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial【10】期刊及发表时间：Lancet Oncol. 2009 May;10(5):1474-5488.通讯作者：Roger Stupp 瑞士洛桑大学和沃杜瓦大学中心医院PMID: 19269895 NCT：NCT00006353EORTC-NCIC研究是一项研究放疗联合替莫唑胺对比单独放疗治疗新诊断胶质母细胞瘤的全球多中心、随机III期临床试验。该研究自2000年开始招募患者575人，2005年其2年生存分析结果发表于《新英格兰医学杂志（NEJM）》（No1高引次数文献，如上所述），同年FDA批准替莫唑胺联合放疗并维持治疗新诊断成人胶质母细胞瘤患者。本篇高引文献发表于2009年，是其5年生存分析的研究结果。研究结果显示：放疗联合替莫唑胺组的2年、3年、4年、5年OS（总生存）率分别为27.2%、16.0%、12.1%、9.8%，显著高于单纯放疗组的10.9%、4.4%、3.0%和1.9%，降低了约40%的死亡风险，HR 0.6，95% CI 0.5-0.7，p＜0.0001。联合治疗在其中各个亚组中均显示出获益。MGMT启动子甲基化是替莫唑胺化疗疗效最强的预测因子，MGMT甲基化患者5年生存率为13.8%，远高于无甲基化患者的5.2%。图：EORTC-NCIC 5年随访主要研究结果（来源：DeepMed数据库）研究结论：对于多形性胶质母细胞瘤患者，随访5年后替莫唑胺联合放疗组仍可见获益，伴MGMT甲基化的患者更可能从联合替莫唑胺治疗中获益。魔方点评：EORTC-NCIC研究的2年生存分析显示，替莫唑胺联合放疗较单纯放疗相比能降低37%的死亡风险，在大多数预设亚组都有生存获益，除了接受了活检的亚组和全身状态差的亚组。基于此，替莫唑胺因此快速获批治疗适应症。而2009年这篇5年长期随访结果则将死亡风险进一步降低至40%，不仅在各亚组中均有获益，而且精准提示了获益人群，可以说为这种“最恶“肿瘤患者带来了“黎明的希望”。- Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 2005 Mar 10;352(10):987-96. doi: 10.1056/NEJMoa043330. PMID: 15758009.
- Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010 Aug 19;363(8):711-23. doi: 10.1056/NEJMoa1003466. Epub 2010 Jun 5. Erratum in: N Engl J Med. 2010 Sep 23;363(13):1290. PMID: 20525992; PMCID: PMC3549297.
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