干细胞基础研究到临床应用面临的主要挑战
干细胞的美好前景与滥用现状
进入21世纪，科学家们在干细胞领域取得许多突破性进展。2006年，日本科学家山中伸弥教授发明诱导多能干细胞（iPS细胞）技术，并因此获得2012年诺贝尔生理学或医学奖。2014年，日本的高桥雅代教授与山中伸弥教授合作，从一名77岁老年黄斑变性患者上臂取下一小块皮肤组织，将其逐步诱导成iPS细胞，再分化成视网膜色素上皮细胞移植到患者眼内，成功阻止了疾病的进展。
干细胞拥有强大的自我更新及分化能力，使科学家对其产生了很高期望：设想使用干细胞技术可以培养生成各种组织器官，从而替代人体内已经病变、衰老或失去功能的器官，以延长人类的寿命。人们还梦想通过干细胞的体内注射，来更新机体中各种细胞、组织，使人们的机体功能“返老还童”。
虽然干细胞治疗有着美好的前景，但是目前还缺乏有效的管理和控制。近20多年来，在利益驱使下全世界出现了许多非法医疗机构，利用人们的这种期望，肆意吹捧干细胞的效用，将其夸大成神药，可以治愈许多目前无法治疗的疾病，并从中获利。
出于人们对干细胞的诸多期望，世界各地资本逐利者进入干细胞治疗产业。目前许多不成熟的所谓新型干细胞疗法通过包装，在世界各地牟利，成为资本的吸金利器，但也同时造成干细胞滥用的问题。2016年6月30日，《华盛顿邮报》报道：多年来，美国的“干细胞游客”涌入墨西哥的无监管诊所，甚至去加勒比地区寻求治疗。由于美国监管的缺位，现在这类诊所正在美国各地迅速发展起来。一项新的研究数据显示，至少有351家公司的570间诊所，在未经批准的条件下，用干细胞治疗骨关节炎、阿尔茨海默病、自闭症、脊髓受损以及美容整形等。
这样混乱的市场引起了美国政府监管机构的重视，2017年5月起，FDA开始打击这些非法医疗活动。2017年8月美国法警突袭了位于圣地亚哥的StemImmune公司，并查获了未经批准的来源于脂肪干细胞的所谓干细胞疫苗。另外，美国FDA还给佛罗里达州日出（Sunrise）干细胞公司发出警告信，警告其在未经批准的条件下，将从人体脂肪中分离出来血管基质成分（包含人体脂肪干细胞）加工成产品，用于治疗各种严重疾病如帕金森病、肌萎缩侧索硬化症（ALS）及心肺疾病。
面对上述滥用现状，美国FDA强调：至今FDA没有批准任何干细胞的治疗方法，任何非法的干细胞治疗在美国都将受到严厉的打击。
从干细胞的基础研究到临床应用所面临的挑战
目前全球干细胞基础研究和临床试验正在如火如荼地开展。截止到2018年8月29日，用stem cell作为关键词，在ClinicalTrials.gov网站可以检索到6829 项登记注册的干细胞临床试验，其中美国3748项、欧洲1594项、中国594项。用mesenchymal stemcell作为关键词，在该网站搜索到877项登记注册的临床试验，其中美国195项、中国197项，主要涉及骨损伤、神经退行性疾病、糖尿病、心肌缺血、重症肌无力和肝损伤等领域。据统计，全球有33%干细胞临床试验处于早期阶段（1期或1/2期），48%处于2期临床试验阶段，3到4期临床试验仅占12.8%。尽管全球都在极力推进干细胞研究，但是用干细胞疗法满足医疗需求的愿望依然很难在短期内实现，眼下在干细胞基础研究和临床应用方面还要面对下列诸多挑战。
1. 如何获得足够量的优质干细胞用于移植
对于大部分成体干细胞，目前尚无成熟方法将它们在体外大量扩增，以得到足够量的细胞用于移植，因而限制了其临床应用。而通过体细胞诱导成iPS细胞可大量扩增，并分化成任何细胞谱系，为移植治疗提供了充足的细胞来源。iPS细胞另一个优势在于可通过患者本身的细胞诱导获得，降低了移植后的免疫排斥。虽然iPS细胞有可能对细胞治疗带来革命性变化，但在此之前还必须克服一些障碍。
首先，通过iPS细胞诱导获得的体细胞再移植入体内的过程中，涉及到的基因编辑、体外扩增等操作均可能导致基因和表观遗传发生改变，从而增加癌变的风险，其次如何将iPS细胞诱导成纯的、有功能的、符合临床需要的体细胞用于移植，还具有极大的挑战性。此外，选择合适的细胞对于成功移植也至关重要。以干细胞移植治疗缺血性心肌细胞坏死导致的心脏病为例，动物实验证明骨骼肌成肌细胞、心脏干细胞、骨髓单核细胞（BMNCs）和间充质干细胞都具有修复心脏的能力。但前期临床试验发现当骨骼肌成肌细胞通过心外膜注射移植到心脏时，可以形成稳定的骨骼肌移植物，但是它们与宿主心肌不能建立电机械联系；BMNCs移植在修复心肌方面有一定的疗效，但进一步的临床试验却发现其效果并不稳定。目前对不同类型干细胞移植治疗心脏病的疗效差异仍知之甚少，需要进一步筛选最佳细胞群体，并寻找最佳移植策略。
2. 植入的干细胞如何存活并与体内细胞产生功能性整合
干细胞移植最成功的例子来自造血干细胞（HSC）移植。其成功的关键源于HSC本身有几种内在潜能：输入人体内的HSC能自动迁移到骨髓，并增殖分化出所有血液系统的细胞。尽管HSC移植相对成功，由于目前还没有方法让HSC在体外大量扩增，HSC的供体来源成了限制其应用的主要问题。此外，异体造血干细胞移植引起的并发症与高死亡率相关。因此，如果能解决自体HSC体外扩增的问题，就可克服移植排斥反应引起的并发症，并可能扩大HSC移植的应用范围。
胰岛移植是另外一个相对比较成功的例子。经过多年的基础和临床研究，胰岛移植在治疗严重慢性胰腺炎和Ⅰ型糖尿病方面已取得一定程度的成功。其成功的关键因素在于移植的细胞不需要与体内细胞产生功能性结合，只需要移植的胰岛细胞能在体内存活并释放胰岛素，就能达到治疗目的，而胰岛供体来源问题是限制胰岛移植应用的一个主要问题。目前两家美国的细胞治疗公司（Semma 和ViaCyte）已开发出人胚胎干细胞来源的胰岛细胞，正在进行这些细胞的临床试验，有望解决供体细胞来源的问题。
与HSC和胰岛移植相比，通过干细胞移植来修复损伤的其他器官，如肺、心脏、肝脏及脑，既要面临如何有效地把干细胞植入这些器官的损伤部位，又要尽量避免由于移植造成二次损伤的问题，另外还要保证植入的细胞能在体内存活，并跟体内细胞产生功能性整合。上述问题需要长期的基础和临床研究来探讨。
3. 如何控制免疫反应对干细胞移植的影响
移植经过体外扩增或基因改造的干细胞，无论是自体或异体来源，都有可能诱发移植排斥反应，该反应不仅会影响移植细胞的存活，还可能引发机体许多不良反应，因此可能需要某种形式的免疫抑制来预防。由于移植排斥反应的标准不能用实体器官移植的排斥反应标准体征来判断，因此如何控制免疫反应来提高移植效果，还需要长期的基础和临床研究来实现。
展望
虽然近几年在干细胞基础研究方面取得很大进展，干细胞的临床应用仍然存在许多难题。开发出安全、有效、经济的干细胞疗法，需要科技工作者、医护人员及产业界多方协作，其中，严格设计的多中心临床试验至关重要。监管部门需要根据干细胞领域的新进展，制定出相应法规，引导干细胞治疗的健康发展。毫无疑问，干细胞疗法有望在不远的将来为患者带来希望和光明。
（ID：yxckbsc2018010401）
美国南加州大学终身教授、同济大学讲座教授，长期从事胚胎干细胞(ESC)和神经干细胞(NSC)的培养及其自我更新和分化机制的研究。在2002 年，发现NSC与ESC自发融合能够产生具有全能性的杂合细胞, 提出了成体干细胞可能是通过细胞融合分化成其他组织的新观点（Nature 2002）；在ESC定向分化方面，利用成分明确的培养基成功创建了世界上首个ESC向神经细胞高效定向分化的单层黏附培养法（Nature Biotechnology 2003）；在ESC培养及自我更新相关信号通路方面，开发出世界上首个无血清成分的小鼠ESC培养系统, 发现与ESC自我更新相关的信号通路，为人们最终阐明ESC自我更新和分化的分子机制奠定基础（Cell 2003）；2008 年，在国际上首次分离获得真正的大鼠ESC（Cell 2008）；发现了用小分子化合物可以抑制小鼠ESC分化，即可以维持小鼠ESC的自我更新，为人们重新认识ESC自我更新及分化的分子机制提供一种新的思维（Nature 2008）；2010年，在国际上首次应用大鼠ESC获得基因敲除大鼠（Nature 2010 年），该成果被Science 杂志评为当年的十大科学突破之一；2016 获得干细胞领域的最高奖McEwen Award for Innovation；发明的ESC培养基（2i培养基）已被开发成产品。