小编个人微信号：15121021817 欢迎添加
（报纸投稿可以直接联系我哟~）
点击上方蓝色小字，关注干就有未来
文│魏珂 欧阳兆惠
编辑│陈圆圆
审校│汤红明
魏珂 教授
同济大学生命科学与技术学院教授，附属东方医院再生医学研究所特聘研究员。研究方向为心脏发育与再生，主要利用高内涵筛选发现了调控心肌细胞增殖的旁分泌分子、miRNA以及小分子抑制剂，对开发创新性针对心肌细胞再生的药物提供了新的方向。共发表包括Nature在内的SCI论文18篇，获美国专利授权1项。
心肌梗死是威胁人类健康的严重疾病，它的高致残率和高死亡率使其成为我国的重大公共卫生问题。成年哺乳动物（包括人类 ）的心脏再生能力有限，无法弥补心肌梗死后的大量心肌细胞损失。心肌梗死会导致不可逆的纤维化与瘢痕形成，严重威胁人类健康，因此探索促进人类心脏再生的新机制和方法，具有重要的临床意义。
microRNAs（miRNAs）是调控基因转录后表达的小非编码RNA，通过调控目标mRNA的稳定性参与调控发育、细胞增殖、凋亡、代谢和分化等重要生命过程。在心脏发育、再生和疾病过程中，miRNAs也发挥重要的作用。近年来的研究表明，多种miRNAs具有调控心肌细胞的增殖从而调节心脏的发育和再生。比如，miR-17-92簇被报道可以促进心肌细胞增殖。通过向小鼠心脏中注射miR-17-92簇中的miR-19a/9b类似物或通过腺相关病毒（AAV）递送miR-19a/9b，发现miR-19a/9b可以促进心肌细胞增殖，减少心梗引起的心脏损伤，以及促进损伤后心脏功能的恢复。此外，miR-302/367也被发现可以通过抑制Hippo-YAP信号通路，促进心肌细胞增殖和再生，通过水凝胶递送miR-302到受损的小鼠心脏，可以激活YAP调控的转录程序，从而在心梗后促进心肌细胞增殖和心脏功能恢复。最新的研究发现，miR-294的表达在小鼠心脏从胚胎到成年的发育生长过程中逐渐减少，而受控的瞬时表达miR-294可以改善心梗小鼠左心室功能。其机制为miR-294通过抑制Wee1的表达，从而激活CDK1，促使心肌细胞进入细胞分裂周期，促进心肌再生。虽然多种miRNAs都被报道可以促进心肌细胞增殖和心脏再生，但是其中以miR-199a的研究向临床应用的推进最为领先。2012年，Mauro Giacca课题组使用高内涵筛选平台，发现miR-199a和miR-590能显著促进大鼠和小鼠心肌细胞增殖，在小鼠心梗后，通过AAV递送的miR-590-3p和miR-199a-3p均可促进心脏再生和心脏功能的恢复。。在之后的研究中，Giacca课题组发现将无病毒载体的miR-199a-3p合成类似物直接递送到心梗后的小鼠心脏中，可以显著性地提高心肌细胞的增殖，以及短期内减少心脏疤痕组织并提升心脏功能。而在其近期的大动物猪的心梗模型中，通过AAV6递送的miR-199a-3p也可以促进心肌细胞增殖，改善心脏功能，证明了miR-199a-3p功能的保守性，展示了其临床应用的前景。但是其不可控的长期表达最终导致心率失常引起的猝死，表明microRNA作为心脏疾病临床治疗的一种手段，仍需进行大量安全性测试。在miR-199a-3p促进心肌细胞增殖的机制研究中，Giacca课题组发现其可以通过调控Hippo-YAP信号通路促进心肌细胞的增殖。有趣的是，Mercola 课题组进行的人类miRNA对人类iPSC来源的心肌细胞增殖的筛选中，找到了96种可以促进人类心肌细胞增殖的miRNAs（不包含miR-199a）。虽然这个筛选结果与Giacca组的基于啮齿动物心肌细胞增殖的 miRNA筛选结果重叠极少，但是其中筛选出大多数miRNAs（67种）都与Hippo通路相关。在不同物种中不同的miRNAs靶向同一个信号通路对心肌细胞的增殖进行调控，说明Hippo-YAP信号通路对心肌细胞增殖的重要性，也表明信号通路、转录因子等的保守性要高于miRNAs。综上，近年来多种microRNA被发现具有促进心肌细胞增殖和心脏再生的作用，其中许多被发现可以通过调控Hippo-YAP信号通路实现其功能。虽然多种miRNA在小动物模型中可以促进心肌细胞增殖，但在大动物临床前研究中，现在只有miR-199a-3p被报道可以促进猪的心肌细胞增殖，但其长期表达引起严重的致死副作用。这个结果表明miRNA作为心脏再生的治疗手段还需要进行大量的改进以克服或减少其副作用，而我们需要更多的临床前实验用于证明miRNA疗法的安全性和有效性。（本文来源于《医学参考报》干细胞与再生医学频道2020-01期第6版文章，ID：yxckbsc2020010601，图片来源于网络，如有侵权，请联系删除。）
征稿链接
《医学参考报干细胞与再生医学频道》 征稿启事
往期相关推送
Piero Anversa心脏干细胞研究造假不会影响干细胞治疗心脏病的前景