全球临床研究证明间充质干细胞可以有效治疗新冠疾病（COVID-19）

进入2021年以来，似乎看不到新冠疫情消失的迹象，新冠疫情依然威胁着全球老百姓的生命健康，对整个社会和经济产生巨大的影响。新冠疫苗能保护未被感染的民众群体，而间充质干细胞（MSC）可以治疗因为新冠病毒感染而出现严重病情的民众群体。 

本文按照发表日期梳理全球目前MSC治疗新冠的临床研究，对这些国内外的临床研究的报道进行全面的盘点和总结，以期在抗疫中贡献微薄之力。还有不少临床研究正在进行中，因为尚未发表，故不纳入本讨论。 

1 临床研究成果汇总

在ClinicalTrials.gov网站上检索mesenchymal stemcells治疗COVID-19 & SARS-CoV-2有69项，用mesenchymal stromal cells治疗COVID-19 & SARS-CoV-2有26项，即MSC治疗新冠的临床研究项目共有95项。 

我国首次报道MSC治疗新冠的文章最早发表于2020年3月份的《Aging and Disease》杂志，观察了北京佑安医院在2020年1月23日到2月16日开展的7例新冠肺炎的MSC治疗效果^[1]。这7例患者的肺功能和症状在单次MSC（1x10⁶/kg）治疗后2天内均有明显改善，伴随着体内炎症因子水平下降；其中2名普通患者和1名重症患者在治疗后10天内康复出院。这个小规模临床研究初步证明了静脉回输MSC治疗新冠肺炎肺炎是安全有效的，尤其是危重患者。

2020年5月份聊城人民医院报道了一例脐带MSC治疗重症新冠肺炎患者（54岁男性）的结果，患者于2020年2月24日接受单次脐带MSC（1x10⁶/kg）治疗，2天后肺功能和症状明显改善，治疗后7天恢复出院^[2]。治疗后患者的T淋巴细胞亚群百分率和计数均明显升高，IL-6、TNF-α和C-反应蛋白水平显著降低。

2020年6月份纽约大学格罗斯曼医学院开展的前瞻性非随机开放队列研究结果，评价了异体骨髓MSC来源的外泌体（商品名ExoFlo）治疗重症新冠肺炎的安全性和有效性^[3]。2020年4月8-28日，24例严重新冠肺炎以及中到重度急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的患者（29-75岁），接受单次15mL静脉注射MSC外泌体，并在治疗后第1至14天进行安全性和有效性评估。24名患者中有17名（71%）痊愈，3名（13%）患者病情危重，但病情稳定，4名（16%）死于与治疗无关的原因。经过一次治疗后，患者的临床状况和氧合能力均有改善，平均动脉血氧分压/吸入氧分压（PaO2/FiO2）增加192%（P<0.001），没观察到治疗相关的不良反应。中性粒细胞和淋巴细胞数均得到明显的恢复，同时伴随着炎症指标下降，提示MSC外泌体具有一定的下调细胞因子风暴和重建免疫的能力。 

另外，因为这个MSC外泌体（ExoFlo）信息不详，遭到竞争同行专家们的质疑（比如ExoFlo是否达到FDA的要求？ExoFlo是来源于间充质干细胞而不是间充质基质细胞？），要求提供更多的ExoFlo信息^[4]。ExoFlo团队及时做了回复，解释了竞争同行提出的问题，15ml的外泌体相对于(1-10)x10⁶/kg的MSC细胞剂量^[5]。一个酸酸的问，一个泛泛的答！ 

同期，娄底市中心医院呼吸内科报道了66岁女性危重患者接受脐带MSC（1x10⁶/kg，每3天一次，一共3次）联合恢复期血浆静脉输注后康复，提示MSC联合恢复期血浆在抑制细胞因子风暴、促进肺损伤修复、恢复肺功能方面可能具有协同作用^[6]。在完成两次MSC静脉输注后，于2月29日（发病第36天）复查胸部CT，双侧浸润明显吸收。 

2020年7月份，重庆新桥医院报道了1月3日到4月4日期间脐带MSC治疗31例在武汉泰康同济医院的重症新冠患者（61-71岁）的临床结果，输注MSC（1x10⁶/kg，1-3次不等，间隔时间不详）后，30例患者（96.8%）的新冠病毒的PCR结果在平均10.7天后转为阴性^[7]。

同是7月份，我国宝山人民医院报告了用脐带MSC治疗的冠状病毒病例，一位65岁患有严重肺炎、呼吸衰竭和多器官衰竭需要机械通气的女性患者，接受了3次剂量的治疗，每剂量5千万个异体脐带MSC，每次间隔3天^[8]。患者同时每日注射胸腺肽A1和抗生素。在第三次输液2天后，患者病情大为好转，大部分实验室指标恢复正常，她的咽拭子冠状病毒呈阴性，从ICU转出到常规病房。第三次输液6天后，她肺部的CT扫描改变明显改善。

 2020年8月份，南京医科大学二附属医院在合肥黄石医院于2月12日到3月25日开展的随机对照临床研究（治疗组12人和对照组29人），结果显示脐带MSC（2x10⁶/kg，单次）治疗组危重进展发生率为0，28d死亡率为0；对照组有4例病情恶化，接受有创通气治疗，其中3例死亡，28d死亡率为10.34%^[9]。输注干细胞后第3天开始，患者乏力乏力、呼吸急促、低氧饱和度等临床症状明显改善，第7天达到显著性差异。MSC组CRP、IL-6水平明显低于对照组，淋巴细胞计数恢复正常的时间明显快于对照组，CT显示肺组织炎症吸收时间明显短于对照组。

 同期的8月份，《Signal Transduction and TargetedTherapy》杂志刊登了王福生院士团队开展MSC治疗中重度新冠肺炎的对照非随机的1期临床研究结果^[10]。治疗组和对照组各9人，入组时间为1月27日到3月30日，治疗组分别于第0、3、6天接受脐带来源的MSC静脉输注（每次输注3×10⁷个细胞，一共3次)，两组均采用标准的COVID治疗方案。2例接受MSC的患者在输注MSC后12小时出现一过性脸红和发热，1例出现一过性缺氧，未观察到严重的UC-MSCs输注相关不良事件。治疗组有1例患者需要机械通气，而对照组有4例，所有患者均康复出院。

 同是8月份，西班牙团队的临床结果证明，13例新冠肺炎患者使用异体脂肪来源MSC（1x10⁶/kg）后，70%的患者的临床症状改善明显，C-反应蛋白、IL-6、铁蛋白、乳酸脱氢酶和d-二聚体的减少，以及淋巴细胞数量的恢复^[11]。1例患者接受3次治疗，10例患者接受2次治疗，2例患者接受1次治疗。回输2次MSC的患者中，有2名患者死亡，其中1名患者死于与MSC治疗无关的大量胃肠道出血。

2020年9月份，武汉科技大学附属普仁医院报道一例脐带MSC治疗48岁男性重症新冠肺炎患者，细胞用量为1x10⁶/kg，单次治疗；MSC治疗后第2天SpO2恢复正常，第6天成功撤除无创呼吸机，CT显示第7天磨玻璃样混浊和肺炎浸润明显减少^[12]。 

同期的9月份，土耳其一家医院也报道了脐带MSC治疗一例72岁男性重症新冠肺炎患者的结果。在重症监护病房，分别通过气管内（0.3x10⁶/kg）和静脉途径（0.7x10⁶/kg）注射MSC（共2次，相隔5天），患者逐渐顺利康复出院，仍需继续有计划的胸部理疗和身体康复^[13]。 

2020年10月份，李兰娟院士领衔的团队以letter的方式报道了月经血来源的MSC治疗2例重症新冠肺炎患者（出现急性呼吸窘迫综合征）。MSC治疗增加免疫细胞的数量，降低炎症指标（白细胞介素-6和C反应蛋白），改善肺功能（血氧饱和度和氧分压升高），双侧肺渗出物逐渐吸收^[14]。

 同期的10月份，武警部队特色医学中心开展MSC治疗25例新冠患者的临床研究。7例患者接受1次MSC治疗，7例患者接受2次MSC治疗，11例患者接受3次MSC治疗，每次相隔5天，剂量为1x10⁶/kg^[15]。64%的患者CT检测结果有改善，3例患者出现治疗相关的不良反应（肝功能障碍、心力衰竭和过敏性皮疹）。意外的是，经过MSC治疗后，炎症相关指标没有明显改善，作者认为是①入组的患者炎症指标大体正常，没有异常改变，②MSC回输到体内后被清除过快，③所监测的炎症指标偏少，还可能存在未被检测到的明显下降的其他炎症因子。有不少动物和临床研究都表明MSC可以改善肝功能，所以，MSC治疗后引起肝损伤的情况，还需要考虑其他的原因。

 2020年12月份，武汉大学中南医院报道了MSC治疗16例重症和危重新冠肺炎患者的临床研究结果^[16]。MSC治疗方案为每次1x10⁸个细胞，每个患者接受4次MSC回输治疗，每次间隔1天。整个临床研究期间，未发生输液相关反应和过敏反应。MSC治疗组患者病死率为6.25%。经MSC治疗后，影像学表现所改善，淋巴细胞计数和淋巴细胞亚群（CD4+T细胞、CD8+T细胞）和NK细胞计数均有所恢复。

 2021年1月份美国迈阿密大学Miller医学院团队报道了脐带MSC治疗新冠病毒引起的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的双盲随机对照1/2a期临床试验的结果^[17]。2020年4月25日到7月21日，募集了24名受试者，被随机分为MSC治疗组（n=12）和对照组（n=12）。MSC治疗组分别于第0天和第3天静脉输注(100±20)×10⁶个MSC。在血清白蛋白的保护下，细胞活率>80%（在国内，这个活率是要被鄙视的，不要迷信美国的干细胞了）。两组间输液相关不良反应无差异，未观察到与输注MSC相关的严重不良事件。接受MSC治疗的受试者在第6天炎性细胞因子显著降低，而且MSC治疗能显著提高ARDS患者的存活率（治疗组91%，对照组42%）。

 2 专家观点摘录

新冠全球无差异流行，已经是千年不遇的灾难。MSC治疗新冠这个研究领域，同样存在一个千年不遇的奇特现象，即综述类文章多过研究性文章，真是活久见。 

2020年3月份美国疼痛管理中心（PainManagement Centers of America）明确提出扩增的脐带间充质干细胞（UC-MSC）作为救治危重新冠肺炎患者的一种治疗策略，并且提出脐带来源的MSC是治疗新冠最理想的细胞类型^[18]。 

2020年5月份报道了美国梅奥诊所（医院）团队系统性回归分析了MSC治疗新冠疾病（COVID-19）的综述，和MSC改善新冠引起的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的meta分析（共9篇），发现经过MSC治疗后，COVID-19患者的放射学结果、肺功能（肺顺应性、潮气量、PaO2/FiO2比值、肺泡毛细血管损伤）和炎症生物标志物水平均有改善的趋势^[19]。在静脉或气管内注射MSC治疗的200名ARDS患者中，66名患者死亡，其中30名为积极治疗组；但是这30例死亡中没有一例与MSC疗法有关，也没有任何其他严重不良反应与MSC疗法相关。 

2020年11月，英国贝尔法斯特女王大学的牙科和生物医学学院专家综述了MSC在治疗ARDS和脓毒症中的作用机制，并提出优化MSC治疗ARDS和脓毒症的策略，包括预处理、基因修饰、MSC衍生产品（如细胞外囊泡和条件培养液）；基于新冠病毒导致的ARDS和禽流感病毒导致的ARDS非常相似，提出应该优先考虑采用MSC治疗新冠肺炎^[20]。本小编在2020年1月份的公众号文章也是提出同样的观点。 

2021年1月，马萨诸塞大学医学院血液与肿瘤科专家在综述MSC治疗新冠的文章中提出MSC的最佳来源是脐带和脂肪，理应抛弃自体骨髓来源^[21]。葡萄牙专家在2020年11月的综述中也提出同样的观点，即脐带来源的MSC更适合用于新冠的治疗^[22]。在2008年之前，所有基于MSC的产品IND都来自同种异体供体的骨髓。从2008年起，MSC捐赠者和组织来源多样性显著增加（下图）。2007年，66份IND提交的申请来自骨髓的MSC产品的比例还是100%，但到2012年下降到55%。

 3 小结

新冠肺炎的治愈本质上取决于患者自身的免疫系统。当免疫系统被过度激活，试图杀死病毒时，这会导致大量炎症因子的产生，导致严重的细胞因子风暴。细胞因子风暴可导致器官损伤，继而出现水肿、换气功能障碍、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性心脏损伤和继发感染，最终导致死亡。因此，避免细胞因子风暴可能是治疗COVID-19感染患者的关键。同时，还应该评价MSC治疗后，体内免疫系统和新冠病毒的变化情况。

 疫情之下，美国食品药物管理局（FDA）启动了一个特殊的应急计划--冠状病毒治疗加速计划（the Coronavirus Treatment Acceleration Program，CTAP）。

 该计划旨在快速追踪患者的新治疗方法，提供即时分诊，并确保在收到请求后一天内做出反应。最重要的是，该计划向医疗保健提供者和研究人员提供资源，帮助他们提交紧急请求，以便在新冠肺炎患者中使用研究产品。在这个CTAP计划里面，就包括干细胞治疗新冠的项目。

 从目前的临床研究报告来看，MSC治疗新冠的方案都不大一致，而且样本量偏少，没法很好地做比较性评价。MSC治疗新冠的争论，和MSC治疗其他疾病的争论一样，比如最佳MSC来源、剂量、治疗途径、治疗频率、治疗时机、联合其他治疗等等。

 科学都是在争论中艰难前进的，只是别顾着争论，而忘记了脚踏实地去实践。

《医学参考报》干细胞与再生医学频道

   由同济大学附属东方医院承办

感谢大家的支持！

扫码关注

征稿链接

相关推荐