转载需获取授权，请后台与小编联系心肌梗死(心梗, MI)是心血管疾病致死的主要原因，其死亡率在我国呈逐年上升趋势。心梗后大量死亡的心肌细胞被纤维瘢痕替代，进而导致心力衰竭。现有治疗方法难以逆转心梗后心肌细胞大量死亡和纤维瘢痕形成导致的心力衰竭，因此，亟需发展为心肌细胞减容、促进梗死心脏组织和功能重建的方法。基于人多能干细胞(hPSCs)衍生心血管细胞移植治疗的探索显示了其应用前景，杨黄恬研究员团队和其他研究团队的工作证实hPSCs衍生心血管前体细胞(hCVPCs)和心肌细胞(hCM)移植到小鼠、猪及非人灵长类动物梗死心脏中可显著改善心脏功能、减少纤维化，但面临hCVPCs驻留率低下、心肌内注射hCMs后发生室性心律失常等难题。因此，提高移植细胞驻留、疗效与安全性，明确适宜的移植细胞类型和作用机制对细胞治疗走向临床至关重要。2023年5月27日，同济大学附属东方医院与中国科学院上海营养与健康研究所（SINH）杨黄恬研究组在国际学术期刊Bioactive Materials在线发表了题为“Dual human iPSC-derived cardiac lineage cell-seeding extracellular matrix patches promote regeneration and long-term repair of infarcted hearts”的最新研究论文。该研究开发了一种利用细胞外基质材料(ECM)构建单一和组合hCVPCs和hCMs的工程化心肌补片修复梗死心肌的策略，揭示心外膜移植这些心肌补片可促进心肌细胞增殖和血管再生、抑制心室扩张和疤痕形成、改善梗死后心功能，并且hCVPCs和hCMs协同可进一步发挥梗死心肌修复、再生和长期功能重建的作用 (图1) 。图1. 心外膜移植SIS-cell心肌补片促进梗死心肌修复
脱细胞猪小肠粘膜下层细胞外基质材料(SIS)具有优越的生物相容性，支持干细胞附着和生长，在心梗后移植可促进血管生成和心功能恢复。但尚不清其是否可用于构建hPSCs衍生心血管细胞的补片。在研究中，研究人员首先构建了SIS-hCVPCs、 SIS-hCMs、 SIS-Mix (hCVPCs+hCMs)的心肌补片，发现SIS补片可提升hCVPCs和hCMs活力。在此基础上，平行比较了心梗后第七天移植单纯SIS补片与单一或双重细胞补片(SIS-hCVPCs、SIS-hCMs、SIS-Mix)对小鼠梗死心肌的修复效果和机制。研究发现心外膜移植这些细胞心肌补片可改善心功能 (图2)，植入后一个月明显减少疤痕形成，同时伴随着血管再生(图3)和心肌细胞增殖(图4)；并且hCVPCs分化参与移植SIS补片上血管生成，但单独SIS补片移植仅在移植后三个月轻度改善左心室功能(图5)。图2. SIS-cells心肌补片移植后28天改善梗死心脏功能，抑制心室扩张
图3. SIS-cells心肌补片移植后28天促进梗死心脏血管再生
此外，研究人员通过平行比较发现相比单一细胞种类心肌补片，SIS-Mix具有更好的治疗效果，进一步促进短期和长期左心室功能恢复和不良扩张改善，增强细胞驻留(图5)和心肌细胞增殖(图4)。图4. SIS-cells心肌补片移植后28天促进梗死心脏心肌细胞增殖
图5. SIS-Mix心肌补片移植后90天促进梗死心肌修复和细胞驻留
进一步分析显示移植细胞的旁分泌作用在心肌修复中起着重要作用。蛋白质组学分析揭示了移植细胞旁分泌谱，并发现hCVPCs和hCMs相互作用显著增加了与细胞生长、增殖、心肌保护信号通路相关的分泌蛋白种类(图6) 。图6. hCVPCs与hCMs混合培养改变细胞分泌蛋白
综上，该研究发现SIS-ECM和hCVPCs/hCMs制备心肌补片移植具有促进心肌修复和再生的作用，而hCVPCs和hCMs组合心肌补片可通过增强细胞旁分泌效应和细胞驻留，进一步提升梗死心肌修复效果。上述发现拓展了hCVPC、hCMs和细胞外基质在梗死心肌修复中的作用，为细胞治疗和细胞产物疗法开发提供了新策略和实验依据，并提示结合SIS-ECM和hCVPCs/hCMs制备心肌补片有可能作为治疗缺血性心脏病的一种新手段。
杨黄恬研究组原博士研究生、现为同济大学附属东方医院刘中民教授博士后江芸为该论文的第一作者，杨黄恬教授为该论文的通讯作者。该工作得到了中国科学院上海营养与健康研究所金颖教授、复旦大学附属中山医院丁琛教授以及同济大学附属东方医院刘中民教授团队的合作支持；并得到科技部国家重点研发计划、中国科学院战略性先导科技专项和国家自然科学基金的资助以及中科院上海营养与健康研究所所级中心公共技术平台的支持。