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林欣点评 | 攻克实体瘤新利器——STAR-T
细胞免疫治疗是近年来热门的肿瘤治疗研究方向，其中CAR-T和TCR-T占了半壁江山。CAR-T在治疗血液系统恶性肿瘤方面非常成功，但对于实体瘤的疗效有限。有些实验证据显示TCR-T治疗实体瘤的效果更好，可能是因为TCR的信号传导同CAR不完全一样。但由于TCR-T技术比较复杂，影响了其发展进度，目前仍无产品上市。
3月24日，清华大学医学院林欣教授课题组在Science Translational Medicine上发表文章，报道了一种新的细胞疗法——STAR（synthetic T cell receptor and antigen receptor）-T，它整合了CAR-T与TCR-T技术的优势，比传统的CAR-T细胞表现出更好的肿瘤浸润性和更高的抗原敏感性。在多种实体瘤模型中，STAR-T细胞疗效显著优于CAR-T细胞，且无明显毒性。此外，STAR-T细胞具有类似天然TCR样信号传导所赋予的有利特性，可能为治疗难治性实体瘤提供临床益处。
来源：Science Translational Medicine
具体来说，STAR-T 包含抗体的抗原识别域和TCR的恒定区域，这些区域与内源性CD3信号机制结合。STAR有望继承其亲本抗体的高亲和力和特异性，并维持天然TCR复合物的信号传导能力。
STAR具有抗原特异性，刺激才会导致T细胞活化。也就是说，在无抗原的条件下，STAR不会触发强直信号传导（tonic signaling，抗原非依赖性信号传导，是导致T细胞衰竭的常见原因）。在抗原刺激下，STAR介导强烈而敏感的TCR样信号传导。
在用固定化抗原或抗原表达细胞刺激后，通过CD69上调检测发现，hSTAR-T细胞触发了与CAR-T细胞相似的T细胞活化。在无刺激条件下，zCAR-T和28zCAR-T细胞均表现出自激活，而hSTAR-T细胞则保持静息表型。（来源：Science Translational Medicine）
体外研究显示，STAR-T细胞表现出比CAR-T细胞更好的效应功能。研究人员对比了EGFR-mutSTAR-T、28zCAR-T和BBzCAR-T细胞发现， mutSTAR-T细胞具有与28zCAR-T细胞同等强度的肿瘤溶解作用，而对EGFR阴性细胞无明显的细胞杀伤（下图A）；mutSTAR-T细胞产生的效应细胞因子（IL-2、IFN-γ、TNF-α）比两种CAR-T细胞多出近两倍（下图C）；与28zCAR-T细胞相比，mutSTAR-T细胞表达更低的耗竭相关抑制受体和转录因子。持续抗原刺激后，mutSTAR-T细胞仍能保持对靶细胞的杀伤能力，28zCAR-T细胞则表现出功能衰变（下图H）。
mutSTAR-T细胞在体外表现出强大的效应器功能并降低耗竭。（来源：Science Translational Medicine）
体内研究显示，STAR-T细胞介导多种实体瘤模型中肿瘤的显著消退，效果明显优于CAR-T细胞，且未出现明显毒性。
mutSTAR-T细胞在多个异种移植实体瘤模型中优于CAR-T细胞。（来源：Science Translational Medicine）
此外，研究还发现STAR-T细胞对低抗原肿瘤的敏感性高于CAR-T细胞。
总结来说，林欣教授课题组的这项工作提供了一种简单而有效的合成T细胞疗法，在多种实体瘤模型中显示出有效而持久的抗肿瘤作用。对STAR和CAR的系统比较表明，类似受体在信号传导上有细微的差异，导致T细胞有了不同功能和命运。
接下来，研究小组将重点调查影响STAR-T细胞功能的因素（包括受体亲和力和负调控）。优化具有双重靶向能力和共刺激信号的STAR结构可能进一步提高这种方法治疗难治性实体癌的疗效。
清华大学医学院林欣教授、华夏英泰创始人
医药魔方Pro：设计STAR-T是鉴于怎样的思路？
林欣：STAR-T的思路起源于BCR受体，它与TCR受体结构上相似，也存在可变区及恒定区的结构，在可变区具有CDR抗原结合特异性区域。但与TCR不同的是，BCR受体对抗原的识别不受主要组织相容性复合体（MHC）分子的限制。因此，我们想是否可以改造TCR的结构，使得它与BCR一样，可以不受MHC的限制，同时还能保持其TCR天然的信号通路的级联放大效应和传导。所以，我们对TCR的可变区直接采用了BCR可变区的结构，同时为了天然的TCR信号传导，对TCR的恒定区及胞内区进行基因突变和增加功能元件等大量的筛选、鉴定工作，最终形成了现在最新的STAR的结构，既可以TCR的天然信号传导方式激活T细胞，同时不受MHC I限制。
医药魔方Pro：与CAR-T、TCR-T相比，STAR-T有哪些优势？
林欣：STAR-T与CAR-T相比，首先，其表面抗原的敏感性会更强，与抗原亲和力的要求不需要太高就能较好的激活STAR-T细胞。其次，从对靶细胞杀伤效果来看，SATR-T与CD28-CAR-T更相似，比4-1BB CAR-T的杀伤效果强。但其杀伤的可持续性上来看，STAR-T又与4-1BB的CAR-T更相似。即：STAR-T既具有CD28-CAR-T的强力杀伤性又具有4-1BB CAR-T的可持续性。在耗竭方面，由于STAR-T是基于TCR的信号通路，没有如CAR-T的tonic通路，因此STAR-T没有本底的非抗原刺激的激活，从而其耗竭也比CAR-T慢，也因此，STAR-T更适合实体瘤，能增加对实体瘤组织的浸润性。
STAR-T与TCR-T相比，最大的优势是突破了TCR-T对MHC I的限制性，可以更广泛的应用于靶标特别明确的肿瘤治疗上。
医药魔方Pro：STAR-T技术往临床转化，还有哪些需要优化的地方？
林欣：目前，针对杀伤性、持续性、信号传导、内吞等问题，STAR的结构，我们都已经做了比较好的优化，唯一还需要再优化的地方应该是针对不同实体瘤的肿瘤微环境做一些胞外抗原识别区的优化，以及一些功能元件强度的优化，加强对特定实体瘤瘤种的治疗效果。
医药魔方Pro：华夏英泰围绕STAR-T技术做了哪些布局？
林欣：我们围绕STAR-T技术主要做了血液瘤和实体瘤两个方向的布局。在血液瘤方面，我们认为单一靶点的细胞治疗会很快丧失治疗优势，比如接受抗CD19 CAR-T治疗的患者有很大部分的复发患者是CD19抗原丢失，导致治疗的失败。从临床的需求来讲，双靶点的CAR-T细胞治疗会更有临床需求，也应该是未来发展的趋势。因此，我们在血液瘤领域，充分利用STAR的天然双靶点的结构优势，布局的是双靶点的STAR-T治疗产品。在实体瘤方面，考虑到我们STAR-T有更低的耗竭和更好的浸润性，我们主要选择的是没有特别好药物治疗的实体瘤，比如肝癌、胰腺癌、胃癌等。
此外，我们还会扩展我们的STAR-T和TCR-T应用到感染性疾病领域，解决那些病毒性疾病感染无药可用又严重威胁生命的疾病，如器官移植后的病毒感染患者。此外，我们在自身免疫性疾病领域也会有布局。
医药魔方Pro：STAR-T的前景如何？华夏英泰基于该技术的下一步开发规划是怎样的？
林欣：整体来讲，我很看好STAR-T的应用前景。首先，我们抗CD19 STAR-T在急性淋巴细胞白血病上充分验证了STAR的结构功能及科学性，取得了优异的疗效及安全性，并获得了美国血液学会官方的权威机构的认可和传播。其次，我们STAR-T有至少三项临床研究者发起的临床实验数据，均初步显示了其优异的疗效和极高的安全性。这意味着我们的STAR-T可显著降低临床治疗风险和治疗成本，这将对海外的保险公司具有强大的吸引力。最后，我们STAR-T目前针对实体瘤的条件优化已经日趋完善，相信在后续的实体瘤临床研究上会给出更好的结果。
对于下一步的开发，血液瘤领域主要把双靶点的产品推进到临床试验，希望可以满足临床的需求，最终造福患者。对抗实体瘤的STAR-T细胞开发将集中推进目前在研的几个品种，同时也在跟国内外不同的大制药公司探讨合作开发的可能。
[2] 【2020ASH封面报道】华夏英泰创新型STAR-T获得美国血液学会官方报刊《Hematology News》首页头条关注（来源：华夏英泰官网）
[3] 李懿点评 | TCR-T细胞疗法，三大障碍有待突破（来源：医药魔方）
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