PARP抑制剂“新搭档”——DNPH1抑制剂 | Science里程碑
PARP全称为poly(ADP-ribose) polymerase，即多聚ADP核糖聚合酶，参与了包括DNA修复等在内的一系列细胞过程。自2014年以来，已有5款PARP抑制剂（奥拉帕利、鲁卡帕尼、尼拉帕利、他拉唑帕尼、氟唑帕利）获监管机构批准上市，2020年这类药物的全球市场规模为23.78亿美元。
PARP抑制剂最显著的是用于治疗携带BRCA突变的卵巢癌和乳腺癌患者。BRCA主要利用同源重组的高保真机制修复双链DNA断裂，而对于存在BRCA1或BRCA2突变的肿瘤，因为BRCA蛋白失活，肿瘤细胞内的DNA损伤修复将更加依赖于PARP。如果使用药物让PARP的活性进一步受到抑制，那么肿瘤细胞分裂时就会产生大量DNA损伤，导致细胞死亡，从而阻止肿瘤的生长。
然而，一个不可忽视的问题是，尽管PARP抑制剂带来了生存获益，但并不是所有携带BRCA1/2突变或其它同源重组缺陷的癌症患者都能响应PARP抑制剂，且在很多时候，一些最初响应PARP抑制剂的患者通常也会发展出耐药性。寻找新的方法在这种耐药性产生之前有效地杀死癌细胞，或使癌细胞对治疗重新变得敏感（re-sensitize），对于改善患者的生存至关重要。
4月9日，来自英国Francis Crick研究所的一个科学家小组在Science杂志上发表了一项里程碑进展，他们发现，通过阻断一种名为DNPH1的蛋白来干扰核苷酸代谢可以增加肿瘤对PARP抑制剂的敏感性。研究表明，“DNPH1抑制剂联合PARP抑制剂”有望改善某些乳腺癌患者的治疗。
具体来说，在该研究中，科学家们对单倍体人类白血病细胞进行了全基因组功能缺失筛选，以识别影响癌细胞对PARP抑制剂奥拉帕利敏感性的基因。结果发现，参与核苷酸代谢的基因——DNPH1（2′-deoxynucleoside 5-monophosphate N-glycosidase）能够增强奥拉帕利的细胞毒性。
阻断DNPH1蛋白会使BRCA缺陷的癌细胞对PARP抑制剂产生敏感性，导致癌细胞死亡。重要的是，研究还证实，当DNPH1被阻断后，已对PARP抑制剂产生耐药性的细胞也能够被杀死，且这种联合治疗并不会影响健康细胞。这些发现表明DNPH1是未来药物开发的一个有希望的靶点，有望与PARP抑制剂联合，加速杀死BRCA突变癌细胞。
在进一步的实验中，研究人员揭示了DNPH1的功能。原来，它是一种负责清除细胞毒性核苷酸5-羟甲基-脱氧尿苷(5-hydroxymethyl-deoxyuridine，hmdU)单磷酸（hmdUMP）的蛋白，起着“清道夫”的作用，可从用于构建DNA的核苷酸池中去除有缺陷的核苷酸，防止异常核苷酸编入DNA。
而hmdU核苷和/或DNPH1抑制剂给药会导致hmdUMP在核苷酸池中积累，之后这种“垃圾“核苷酸就会被整合到DNA链中，导致DNA中含有5-羟甲基尿嘧啶(5-hydroxymethyluraci, hmU)，以及尿嘧啶DNA糖基化酶1 (SMUG1)开始修复。而这种修复会产生导致复制叉崩溃和双链DNA断裂的脱碱基位点（abasic sites），之后又需要PARP进行修复。因此，DNPH1抑制剂疗法可增强PARP抑制剂的敏感性。
该研究的一作兼共同通讯作者Kasper Fugger说：“通过研究DNPH1的功能并发现与之相互作用的分子，我们对该蛋白在细胞中的工作方式有了很好的了解。这些知识将帮助我们开发一种特异性抑制剂药物，从而更有效地杀死癌细胞。”
据悉，研究人员目前正在与制药公司合作开发一款DNPH1抑制剂，如果在临床试验中被证明是安全有效的，那么这类药物将有望作为PARP抑制剂的新搭档，一起用于癌症治疗。
总结来说，该研究证实，使DNA链中融入缺陷核苷酸（hmdU）是使细胞更容易受到PARP抑制剂影响的关键决定因素，而靶向DNPH1为使BRCA缺陷癌症对PARP抑制剂疗法变得更加敏感提供了非常有前景的策略。
Science杂志就该研究成果配发的PERSPECTIVE文章指出，这一发现为提高PARP抑制剂的有效性带来了新的途径，甚至可能为克服获得性耐药带来希望。
“PARP抑制剂为卵巢癌等癌症的治疗带来了里程碑进展，延长了许多人的生命，但患者对这类药物产生耐药的问题不可忽视。虽然还有很多工作要做，但是我们已经发现了一个非常有前景的PARP抑制剂‘增强剂’——DNPH1抑制剂，期待这种新的联合治疗模式能够进一步改善患者治疗。“领导该研究的Stephen West说道。
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