挑战抗生素耐药难题！Science报道全新思路：攻破细菌防御系统，CSE抑制剂显露威力
抗生素耐药性仍是目前最大的公共卫生挑战之一。预计到2050年，对多种抗生素具有抗药性的病原体日益流行，以及到达临床阶段的新抗菌药物数量不断减少，将导致每年1000万人死于耐药病原体。虽然医生正在改变使用抗生素的方式以降低出现耐药性的风险，但仍然需要新药来对付难以治疗的细菌。然而，寻找对抗耐药病原菌的新疗法一直是困难的。
纽约大学医学院的科学家们正在探索不同的策略，他们发现了一种能够保护细菌免受通常致死剂量抗生素攻击的天然防御机制。通过筛选现有的药物库，科学家们确定了3种候选药物，它们可以通过抑制一种名为胱硫醚γ-裂合酶（cystathionine gamma-lyase，CSE）的酶来有效地削弱细菌的防御系统。研究结果支持使用小分子增强剂加强细菌对抗生素敏感性的策略。相关成果于6月11日发表在Science上。
来源：Science
当接触到抗生素时，一些细菌会进入休眠状态，以在由硫化氢分子（H2S）产生介导的过程中生存。纽约大学的研究小组先前的研究表明，这种机制存在于多种细菌中，包括产生了许多多药耐药菌株的金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌。H2S的基因破坏可以使这些病原体对抗生素和宿主免疫反应变得敏感。
在这项研究中，科学家们首先使用了金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的突变来证明 CSE是产生H2S的重要来源。研究发现，仅抑制CSE就可以显著减少H2S，并且足以使突变菌株对低剂量抗生素（包括庆大霉素和氨苄西林）敏感。
图1 |细菌CSE 是金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌中H2S 的主要来源。Gm = 庆大霉素、Amp = 氨苄西林（来源：Science）
科学家们认为CSE可以作为设计成使细菌对抗生素敏感药物的靶点。但现有的CSE抑制剂对细菌CSE的活性很低。因此，他们继续寻找能更有效地阻断细菌CSE的药物。
在确定了一个可能的能被药物结合而不产生毒副作用的细菌CSE位点后，研究小组筛选了大约320万个小分子，最后选择了3种最有希望的化合物，命名为NL1、NL2和NL3。
在实验室培养皿中，这3种药物对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌产生H2S都有很强的抑制作用，并提高了不同种类抗生素的疗效。
细菌CSE抑制剂、人CSE抑制剂（PAG）和阴性对照（NL1F3）的化学结构。（来源：Science）
接着，科学家们在两个感染小鼠模型中进一步测试了NL1。
在小鼠金黄色葡萄球菌败血症模型中，结合NL1和庆大霉素有助于50%的小鼠存活，而对照组90%的小鼠死亡。单独进行NL1和庆大霉素给药都不能增加存活率（下图A）。在铜绿假单胞菌引起的小鼠肺部感染中，联合治疗显著降低细菌负荷，而单独NL1或抗生素治疗没有观察到显著的变化（下图B）。
细菌CSE抑制与庆大霉素在小鼠感染模型中协同作用。（来源：Science）
进一步的分析表明，NL1能抑制细菌的耐受性，破坏生物膜的形成，并显著减少持留菌（可停止繁殖并减少能量消耗以在抗生素治疗下存活）的数量，达到与CSE基因失活所产生效果的相似水平。
CSE抑制破坏细菌生物膜的形成，并显著减少持留菌。（来源：Science）
到目前为止，针对抗生素耐药问题的研究大多集中在开发新型抗生素上。例如，宾夕法尼亚大学的科学家们修饰了来自一种黄蜂毒液的名为mastoparan-L的肽，它能杀死细菌而不会对人体造成伤害。
一个由洛杉矶加利福尼亚大学（UCLA）的科学家领导的小组最近从铜绿假单胞菌产生的杀死竞争细菌的蛋白质中获得灵感，他们正基于这些称为 R-type pyocins的蛋白质设计新的抗生素。
而领导这项研究的纽约大学科学家们认为，通过抑制CSE来抑制细菌H2S可能是增强现有抗生素效果的一种新方法。
文章的通讯作者Evgeny Nudler博士说：“干扰基于H2S的防御系统是传统抗生素开发的一个未经探索的替代方法。我们的结果表明，一种新的小分子增强剂可以增强主要类型重要的临床抗生素的作用。”
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