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李华顺点评 | NK细胞疗法：挑战实体瘤，砥砺前行
黑色素瘤是一种侵袭性癌症，由于高复发风险和在疾病侵袭性变体中出现的快速进展，它仍然是一个临床挑战。近几年，检查点抑制剂免疫疗法革新了晚期黑色素瘤的治疗方法。一个著名的例子是，这种免疫疗法被成功地用于治疗美国前总统Jimmy Carter的黑色素瘤，当时他的肿瘤已经扩散到了肝脏和大脑。
但这种疗法只对大约一半的患者有效，并且即使在那些对初始治疗反应良好的患者中，也有约半数患者产生了耐药性。因此，科学家们一直在寻找利用免疫系统攻击黑色素瘤细胞的不同方法。使用免疫系统抵御危险细胞首道防线一员的自然杀伤（NK）细胞是一种选择。
一种基于增强型NK细胞的免疫疗法已被证明在治疗复发性白血病和其他难以治疗的血癌方面是有效的。现在，华盛顿大学医学院的Ryan C. Fields和Todd A. Fehniger团队在小鼠和人类细胞中进行的临床前研究表明，从黑色素瘤开始，基于这种增强型NK细胞的免疫疗法也可以有效对抗实体瘤。相关研究结果于6月29日发表在Clinical Cancer Research上。
来源：Clinical Cancer Research
对于一些黑色素瘤患者，靶向T细胞的标准检查点抑制剂免疫疗法效果很好。而对基于T细胞的标准疗法应答不佳或停止应答且没有其他治疗方法的患者，NK细胞疗法将是有希望的选择。
NK细胞对靶细胞的应答由通过激活受体（识别应激诱导配体）和抑制受体（识别MHC I）接收的信号平衡调节，其功能由细胞因子受体调节。因此，NK细胞识别肿瘤靶点的方式与T细胞完全不同。这一特性使得NK细胞能够独特地规避涉及MHC I减少的免疫逃避机制（正如在一些对免疫检查点抑制剂耐药的肿瘤中所发生的那样）。此外，基于NK细胞的免疫疗法可能比其他基于细胞的免疫疗法更安全，因为NK细胞不会引发细胞因子风暴，也不会引起移植物抗宿主病。
先前对黑色素瘤患者的研究表明，肿瘤中的NK细胞表型改变，这可能导致NK细胞功能减退。这些肿瘤浸润NK细胞显示活化受体表达减少以及细胞毒性分子产生减少，这与不良预后相关。因此，对于传统疗法难治的晚期黑色素瘤患者来说，挽救NK细胞功能从而增强抗黑色素瘤的应答是一项激动人心的研究。
Fehniger博士和他的团队已在用增强型NK细胞治疗复发性白血病的临床试验中取得了成功。这种NK细胞从患者或捐赠者的血液中提取出来，并暴露于一组细胞因子（IL-12、IL-15、IL-18）中，这些细胞因子激活NK细胞并激发它们来记忆这种激活。当这些细胞因子诱导的记忆样（memory-like, ML）NK细胞被用于治疗患者时，它们能更有效地攻击癌细胞。
在这项新的临床前研究中，通过对来自健康捐赠者和黑色素瘤患者的NK细胞的研究发现，与传统NK细胞相比，分化自健康捐赠者外周血单个核细胞（PBMC）和晚期黑色素瘤患者PBMC的ML NK细胞表现出增强的控制黑色素瘤的能力。
A）健康捐赠者PBMC来源NK细胞用IL-12/IL-15/IL-18（或单独用IL-15作为对照）激活16–18小时；B）如A所示，患者PBMC来源NK细胞被预激活。从转移组织中产生的黑色素瘤细胞被用作功能测试的靶细胞。（来源：Clinical Cancer Research）
机制研究表明，晚期黑色素瘤患者的ML NK细胞对黑色素瘤靶点的增强应答依赖于NKG2D和NKp46。与对照组NK细胞相比，这些激活性受体在ML NK细胞中显著上调。研究人员通过阻断这些激活受体，发现对照组NK细胞和ML NK细胞对自体黑色素瘤靶点的杀伤明显受损（下图），这验证了NKG2D和NKp46对患者来源的ML NK细胞识别黑色素瘤靶点的贡献。此外，ML NK细胞还可以忽略某些抑制性受体的信号。
来源：Clinical Cancer Research
动物模型实验表明，由细胞因子诱导的ML NK细胞可以有效治疗患有人类黑色素瘤的小鼠。在许多模型小鼠中，肿瘤缩小到几乎无法检测到的程度，并且在21天的实验期间，ML NK细胞在大多数情况下阻止了肿瘤复发。虽然正常的NK细胞也减少和控制了黑色素瘤，但并没有达到相同的效果。
来源：Clinical Cancer Research
Fehniger说：“这些加强型‘记忆’样NK细胞很好地攻击了血癌。但对于这些细胞能否用于实体瘤的研究相对较少。这是实体瘤领域尚未满足的需求。我们的研究证明了ML NK细胞比正常NK细胞对黑色素瘤的反应更好的原理，并为这些细胞在晚期黑色素瘤中的首次人体临床试验奠定了基础。”
共同领导这项研究的肿瘤外科教授Ryan C. Fields 说：“甚至在10年前，我们还没有有效的治疗晚期黑色素瘤的方法，就像如今缺乏治疗胶质母细胞瘤或晚期胰腺癌的方法一样。检查点免疫疗法已经彻底改变了黑色素瘤的治疗，但我们仍然不满意50%的应答率，希望能做得更好，这种NK细胞疗法是一种很有潜力的方法。在未来，我们也许可以将NK细胞治疗与检查点抑制相结合，以获得更好的疗效。”
Fehniger和他的同事与华盛顿大学技术管理办公室合作，将细胞因子诱导的ML NK细胞技术授权给了一家名为Wugen的临床阶段生物技术公司。Fehniger是Wugen的联合创始人，且是公司科学顾问委员会一员。
7月15日，Wugen宣布完成了1.72亿美元B轮超额认购融资，融资收益将主要用于支持该公司best-in-class记忆样NK细胞平台的进一步临床开发，并推进正在进行的针对严重急性髓细胞白血病（AML）和包括实体瘤的其他肿瘤适应症患者的试验。
Wugen公司首席执行官Dan Kemp博士表示：“在一项正在进行的I/II期临床试验中，Wugen的主打产品WU-NK-101（CAR-NK细胞疗法）在复发/难治性AML患者中表现出令人印象深刻的完全缓解率，我们期待在今年晚些时候推进该药进入一项全球性的多中心试验。同时，我们也在探索WU-NK-101单药治疗或与抗体药物联用在实体瘤适应症患者中的疗效。”
本文研究者比较了传统NK细胞与来源于健康捐赠者和晚期黑色素瘤患者的ML NK细胞对黑色素瘤小鼠的治疗作用，发现ML NK细胞显示出对黑色素瘤更好的控制，其部分作用机制是通过增强γ-干扰素（IFN-γ）分泌和激活受体NKG2D和NKp46。此工作和先前的研究为工程化NK细胞药物的研发指明了方向，是NK细胞药物研发的重要进展。
NK细胞疗法研发整体而言还处于探索研究阶段，其细胞来源包括NK细胞系、诱导干细胞、异体NK和脐带血NK, 其优势各有千秋。NK细胞系可以进行多基因编辑、具有开发成为“集成”药物的潜力，可以克隆化、均质化、规模化，具有其独特优势；诱导干细胞来源的CAR-NK也具有上述独特优势，但在NK分化方面还需要改进；异体NK和脐带血NK比较安全。ML NK是非常好的方向。
作为探索研究阶段的产品，NK细胞疗法中目前走在前列的主要还是针对血液肿瘤的产品，比如CD19 CAR-NK。而阿思科力CAR-NK主要聚焦实体肿瘤，虽然困难重重，但也需要智慧和勇气去解决实体肿瘤的问题。
阿思科力的战略是开发具有疫苗特性的广谱多功能的“现货”CAR-NK细胞药物，公司首个CAR-NK细胞药物427A具有广谱多功能的特点，针对80%以上的实体肿瘤，验证性临床提示对晚期癌症患者有超过70%以上的疾病控制率，大多数患者经过多次治疗能够达到疾病稳定（SD），逐渐部分缓解（PR）和有部分患者可以达到完全缓解（CR）。此项目在准备临床申报阶段，预计明年6月份申报。在此基础上，公司还在集中精力研发疫苗特性加强型的CAR-NK细胞药物。
当然，NK细胞疗法要想取得突破，还需克服关于增强其疫苗特点、调动机体系统免疫、克服肿瘤微环境等方面的障碍。不过，总体来说，我非常看好NK细胞领域，未来3-5年会有很好的CAR-NK药物治疗血液肿瘤，也会有在实体肿瘤方面获得突破性的治疗效果。
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